本发明概况地涉及调节血红蛋白之化合物的固体形式、其药物组合物、其治疗用途及用于制备所述固体形式的方法。
背景技术:
1、镰状细胞疾病为红细胞的病症,尤其见于非洲及地中海血统的人群中。镰状细胞疾病的基础存在于镰状血红蛋白(hbs)中,其含有相对于血红蛋白a(hba)之普遍肽序列的点突变。
2、血红蛋白(hb)将氧分子自肺转运至全身的各种组织及器官。血红蛋白经由构形变化结合且释放氧。镰状血红蛋白(hbs)含有一个点突变,其中谷氨酸被缬氨酸置换,使hbs在低氧条件下容易发生聚合,从而使含有hbs的红细胞得到其特征性镰状形状。镰状细胞亦比正常红细胞更具刚性,且其柔性的缺乏可导致血管堵塞。
3、调节血红蛋白且适用于治疗由异常hb(如hbs)介导之病症的化合物(诸如化合物i)揭示于美国专利第10,683,285号中,其揭示内容以全文引用的方式并入本文中。
4、仍需要化合物i的高纯度固体形式,其有效治疗由血红蛋白调节的疾病。
技术实现思路
1、本发明提供具有下式之化合物i的固体形式及其盐和溶剂合物:
2、
3、本文亦描述用于制备化合物i的所述形式的方法、包含化合物i的固体形式的药物组合物以及用于将此类形式及药物组合物用于治疗由血红蛋白调节的疾病的方法。
1.具有下式之化合物i的结晶形式:
2.根据权利要求1所述的结晶形式,其中所述衍射图进一步包含一或多个处于以下的峰:10.8或17.3°2θ±0.2°2θ。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的结晶形式,其中所述结晶形式的特征在于实质上如图1所示的x射线粉末衍射图。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的结晶形式,其中所述结晶形式的特征在于包含在约111℃(起始温度)下之吸热的差示扫描量热测定(dsc)曲线。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶形式,其中所述结晶形式的特征在于实质上如图2a所示的dsc曲线。
6.具有下式之化合物i的结晶形式:
7.根据权利要求6所述的结晶形式,其具有单位晶胞参数:α=90°,β=90°及γ=90°以及
8.具有下式之化合物i的结晶形式:
9.根据权利要求8所述的结晶形式,其中所述衍射图进一步包含一或多个处于以下的峰:18.4或19.2°2θ±0.2°2θ。
10.根据权利要求8至9中任一项所述的结晶形式,其中所述结晶形式的特征在于实质上如图5所示的x射线粉末衍射图。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的结晶形式,其中所述结晶形式的特征在于包含在约102℃(起始温度)下之吸热的差示扫描量热测定(dsc)曲线。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的结晶形式,其中所述结晶形式的特征在于实质上如图6所示的dsc曲线。
13.具有下式之化合物i的结晶盐形式:
14.根据权利要求13所述的结晶盐形式,其中所述衍射图进一步包含一或多个处于以下的峰:16.7或18.5°2θ±0.2°2θ。
15.根据权利要求13至14中任一项所述的结晶盐形式,其中所述结晶盐形式的特征在于实质上如图9所示的x射线粉末衍射图。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的结晶盐形式,其中所述结晶盐形式的特征在于包含在约193℃(起始温度)下之吸热的差示扫描量热测定(dsc)曲线。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的结晶盐形式,其中所述结晶盐形式的特征在于实质上如图10所示的dsc曲线。
18.具有下式之化合物i的结晶盐形式:
19.根据权利要求18所述的结晶盐形式,其具有单位晶胞参数:α=90°,β=98.0066(12)°及γ=90°以及
20.化合物i的结晶盐形式,或其溶剂合物:
21.根据权利要求20所述的结晶盐形式,其中所述结晶盐形式或其溶剂合物选自以下组中:化合物i苯磺酸盐形式a、化合物i乙二磺酸盐形式a、化合物i乙二磺酸盐材料b、化合物i乙磺酸盐形式a、化合物i乙磺酸盐形式b、化合物i萘二磺酸盐形式a、化合物i萘二磺酸盐材料b、化合物i萘磺酸盐形式a、化合物i萘磺酸盐材料b、化合物i草酸盐材料a、化合物i草酸盐形式b、化合物i硫酸盐形式a及化合物i甲苯磺酸盐形式a。
22.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至12中任一项所述的结晶形式或根据权利要求13至21中任一项所述的结晶盐形式,以及药学上可接受的赋形剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物,其中至少99%的化合物i呈如权利要求1所述的结晶形式。
24.根据权利要求22所述的药物组合物,其中至少99%的化合物i呈如权利要求8所述的结晶形式。
25.根据权利要求22所述的药物组合物,其中至少99%的化合物i呈如权利要求13所述的结晶盐形式。
26.一种药物组合物,其包含药学上可接受的赋形剂,根据权利要求1至12中任一项所述的结晶形式或根据权利要求13至21中任一项所述的结晶盐形式,以及另一种治疗剂。
27.一种用于增加有需要之个体中血红蛋白s之氧亲和力的方法,其包括向所述个体施用根据权利要求1至12中任一项所述的结晶形式、根据权利要求13至21中任一项所述的结晶盐形式、或根据权利要求22至26中任一项所述的药物组合物。
28.一种用于治疗有需要之个体中由血红蛋白介导之病症的方法,其包括向所述个体施用根据权利要求1至12中任一项所述的结晶形式、根据如权利要求13至21中任一项所述的结晶盐形式、或根据权利要求22至26中任一项所述的药物组合物。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述血红蛋白为镰状血红蛋白。
30.一种用于治疗有需要之个体中镰状细胞疾病的方法,其包括向所述个体施用根据权利要求1至12中任一项所述的结晶形式、根据如权利要求13至21中任一项所述的结晶盐形式、或根据权利要求22至26中任一项所述的药物组合物。