经修饰的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和结合其的嵌合细胞因子受体的制作方法

在某些方面，本文描述了用于使用变体细胞因子受体和细胞因子对来选择性活化细胞的方法和组合物，其中所述细胞因子受体包含粒细胞集落刺激因子受体(g-csfr)的变体胞外结构域(ecd)。本文还公开了通过过继细胞转移治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用表达变体受体的细胞并施用变体细胞因子以向表达变体受体的细胞发送信号。本公开包括用于产生表达变体细胞因子和受体的细胞的核酸、表达载体和试剂盒，以及还提供用于结合变体受体的细胞因子的试剂盒。在某些方面，本文描述了嵌合细胞因子受体，其包含各种细胞因子受体的g-csfr(粒细胞集落刺激因子受体)胞外结构域和胞内结构域以用于选择性活化所关注细胞中的细胞因子信号传导。本公开还包括用于过继细胞转移(act)的方法、细胞和试剂盒，其包括表达嵌合细胞因子受体的细胞和/或编码嵌合细胞因子受体和/或结合所述嵌合细胞因子受体的细胞因子的表达载体。在某些方面，本文描述了用于包含嵌合细胞因子受体的受控旁分泌信号传导的系统和方法，所述嵌合细胞因子受体包含各种细胞因子受体的g-csfr(粒细胞集落刺激因子受体)胞外结构域和胞内结构域以用于选择性活化所关注细胞中的细胞因子信号传导。本文还描述了使用变体细胞因子受体和细胞因子对选择性活化细胞的方法和组合物，其中细胞因子受体包含白介素-7受体α(il-7rα)的胞外结构域(ecd)。过去二十年，在通过过继细胞转移(act)治疗癌症方面取得了很大进展。用天然存在的肿瘤浸润t细胞(til)进行的act现在为可重现的，在晚期黑色素瘤中产生>50％的客观临床反应率。用被工程化以识别b谱系白血病(使用cd19-定向嵌合抗原受体或cd19 car)的t细胞进行的act产生高达90％的完全反应率，大多数患者实现持久反应。用表达工程化t细胞受体(tcr)的t细胞进行的act显示出对抗各种实体瘤的前景。还报道了使用其他效应细胞类型代替t细胞的成功act，包括自然杀伤(nk)细胞、自然杀伤t细胞(nkt细胞)和巨噬细胞。受这些显著结果的激励，几家公司正在将til、car和工程化tcr act方法商业化。用于act的t细胞或其他效应细胞的移植、扩增和持久性是临床安全性和有效性的重要决定因素。在t细胞的情况下，这通常通过在act转移后施用全身il-2以及在转移前在体外将t细胞用il-2扩增来解决。除了预期的免疫刺激作用外，全身il-2治疗还可能导致需要严格控制以确保患者安全的严重毒性，例如血管渗漏综合征。为了管理这些风险，患者通常需要住院2-3周，并作为预防措施进入icu。此外，il-2诱导效应和调节(抑制性)t细胞的增殖(5)；因此，给予患者il-2类似于同时按压油门踏板和制动踏板。car t细胞带来了相反的问题，即t细胞扩增和持久性在一些患者中超过了安全水平，而在另一些患者中过早地衰退。此外，它们普遍根除正常b细胞(也表达cd19)，使患者部分具有免疫缺陷。理想地，人们希望在act后精确控制肿瘤反应性t细胞的数量，包括安全地增强t细胞的增殖、持久性和效力的能力，以及一旦癌症被根除就清除转移的细胞的能力。其他基于细胞的疗法(例如干细胞疗法)也将受益于对输注细胞的扩增、分化和持久性的改善的控制。人g-csf(neupogenfilgrastim)和聚乙二醇化形式的人g-csf(neulastapegfilgrastim)是被批准用于治疗癌症患者的中性粒细胞减少症的治疗剂。g-csf是四螺旋束(hill,cp等人proc natl acad sci u s a.1993年6月1日；90(11):5167-71)，并且g-csf与其受体g-csfr复合物的结构得到了很好的表征(tamada,t等人proc natl acad sciu s a.2006年2月28日；103(9):3135-40)。g-csf:g-csfr复合物是2:2的异二聚体。g-csf与g-csfr有两个结合界面。一个界面称为位点ii；它是g-csf与g-csfr的细胞因子受体同源(crh)结构域之间的较大界面。第二界面称为位点iii；它是g-csf与g-csfr的n末端ig样结构域之间的较小界面。白介素7(il-7)是一种安全、耐受性良好的细胞因子，但在癌症免疫疗法的情形中效力有限。il-7是t细胞和b细胞的生长因子，并且对胸腺发育和支持原初和记忆t细胞的存活和体内平衡很重要。与il-2不同，il-7诱导最小的treg增殖，因为il-7rα在这种抑制性淋巴细胞群中以低水平表达。il-7不由造血细胞产生，而是由基质细胞分泌。il-7已用于癌症免疫疗法，目的是增加t细胞数量、持久性和活性(barata jt等人nat immunol.2019年12月；20(12):1584-1593)。其已被证明耐受性良好；然而，其作为单一疗法显示出可忽略不计的抗癌功效(rosenberg等人j immunother.2006年5月至6月；29(3):313-9),(sportès c.等人,clin cancer res.2010年1月15日；16(2):727-35)，和(sportès c.等人,j expmed.2008年7月7日；205(7):1701-14)。此外，在大肠杆菌(e.coli)中制备的重组il-7被证明是高度免疫原性的，尽管此问题通过在哺乳动物细胞中产生il-7而得以改善(conlon kc等人,j interferon cytokine res.2019年1月；39(1):6-21)。由于这些原因，相对于治疗上更有效的细胞因子(诸如il-2和il-15)，il-7在肿瘤学中具有有限的临床发展。然而，il-7作为嵌合受体的配体是有吸引力的，嵌合受体诱导比通过天然il-7受体所实现的更强的胞内信号。为了减轻与细胞因子的全身递送相关的毒性问题，几个小组已经工程化t细胞或nk细胞以以自分泌/旁分泌的方式产生和分泌细胞因子。目标是让工程化的t/nk细胞产生足够的细胞因子供自己和邻近细胞消耗，但不足以引起全身毒性。例如，这种策略已经应用于使用细胞因子(诸如il-2、il-15、il-12和il-18)来改善嵌合抗原受体(car)t细胞和carnk细胞疗法。一种常见的方法是使用逆转录病毒或慢病毒在t细胞或nk细胞群体中稳定引入car基因和细胞因子基因。这可以通过多种方法，诸如两种病毒载体的共转导，或通过使用携带两种转基因的双顺反子病毒载体来实现。共表达car和细胞因子转基因的t细胞和nk细胞通常被称为“装甲的car”或“trucks”。装甲的car已经在鼠肿瘤模型中进行了评估，并且在较小的程度上，也在人临床试验中进行了评估。在几项研究中，已证明装甲的car t/nk细胞相对于标准car t/nk细胞(即具有car但没有细胞因子转基因的细胞)既安全又有效。然而，在一些小鼠研究(atacaatilla p.等人,j immunother cancer.2020年9月；8(2):e001229)和临床试验(zhang l.等人,clin cancer res.2015年5月15日；21(10):2278-88中观察到了毒性。此外，对于赋予t/nk细胞(或任何细胞类型)产生自分泌生长因子的能力的概念，总是存在理论上的关注；这有可能导致不受控制的t/nk细胞生长，导致继发性淋巴增生性疾病或恶性肿瘤。一些研究人员试图通过共表达“自杀基因”来减轻这种风险，如果出现毒性、不受控制的生长或其他问题，这种“自杀基因”可以用于杀死对药物作出反应的t/nk细胞。然而，根据定义，自杀基因的部署终止了细胞疗法，潜在地给患者留下了残余的肿瘤负担。因此，需要新的组合物和方法来降低与装甲的car方法相关的毒性和安全风险，以使治疗相关的细胞因子信号能够以安全和可控的方式递送给免疫细胞。

背景技术：

技术实现思路

1、本文描述了变体粒细胞集落刺激因子(g-csf)，其中变体g-csf包含位点ii界面区中的至少一个突变、位点iii界面区中的至少一个突变或它们的组合；其中位点ii界面区中的至少一个突变选自由以下组成的突变组：l108r、d112r、e122r、e122k、e123k和e123r及它们的组合；其中位点ii界面区突变相对于seq id no.1所示的序列的对应氨基酸位置；其中位点iii界面区中的至少一个突变包含相对于seq id no.1中所示的序列的对应氨基酸位置的突变e46r；并且其中变体g-csf选择性地结合包含粒细胞集落刺激因子受体(g-csfr)的变体胞外结构域(ecd)的受体。

2、在某些方面，本文描述了一种用于选择性活化在细胞表面上表达的受体的系统，所述系统包含：(a)对应于seq id no:83或84的变体g-csf；和(b)包含g-csfr的变体ecd的受体；其中与其他方面相同的野生型g-csfr ecd相比，变体g-csf优先结合包含g-csfr的变体ecd的受体，并且与其他方面相同的野生型g-csf相比，包含g-csfr的变体ecd的受体优先结合变体g-csf；并且其中变体g-csfr包含g2r-3或g12/2r-1。

3、在一些实施方案中，所述变体g-csf结合由细胞表达的包含g-csfr的变体ecd的受体。在一些实施方案中，表达包含g-csfr的变体ecd的受体的细胞是免疫细胞。在一些实施方案中，表达包含g-csfr的变体ecd的受体的免疫细胞是：t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。在一些实施方案中，所述t细胞选自由以下组成的组：cd8+t细胞、细胞毒性cd8+t细胞、原初cd8+t细胞、原初cd4+t细胞、辅助性t细胞、调节性t细胞、记忆t细胞和γδt细胞。

4、在一些实施方案中，变体g-csf与包含g-csfr的变体ecd的受体的选择性结合引起细胞反应，所述细胞反应包括表达受体的细胞的增殖、活力、持久性、细胞毒性、细胞因子分泌、记忆和增强的活性中的至少一种。在一些实施方案中，包含g-csfr的变体ecd的所述受体包含位点ii界面区中的至少一个突变、位点iii界面区中的至少一个突变或它们的组合。在一些实施方案中，包含g-csfr的变体ecd的受体包含g-csfr ecd的位点ii界面区中的至少一个突变，所述突变包括r141e或r167d突变中的一或两者；其中g-csfr ecd的位点iii界面区中的至少一个突变包括r41e突变；并且其中变体g-csfr突变对应于seq id no.2中所示的序列的氨基酸位置。在一些实施方案中，包含g-csfr的变体ecd的受体是嵌合受体。

5、在某些方面，本公开描述了编码本文所述的变体g-csf的一种或多种核酸序列。在某些方面，本公开描述了包含核酸序列的一种或多种表达载体。在某些方面，本公开描述了经工程化以表达本文所述的变体g-csf的细胞。在一些实施方案中，所述细胞是免疫细胞。在一些实施方案中，所述免疫细胞是t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。在一些实施方案中，所述t细胞选自由以下组成的组：cd8+t细胞、细胞毒性cd8+t细胞、原初cd8+t细胞、原初cd4+t细胞、辅助性t细胞、调节性t细胞、记忆t细胞和γδt细胞。

6、在某些方面，本文描述了用于选择性活化在细胞表面上表达的受体的系统，所述系统包含：(a)如权利要求1至[0014]中任一项所述的变体g-csf；和(b)包含g-csfr的变体ecd的受体；其中与其他方面相同的野生型g-csfr ecd相比，所述变体g-csf优先结合包含g-csfr的变体ecd的受体，并且与其他方面相同的野生型g-csf相比，包含g-csfr的变体ecd的受体优先结合变体g-csf。在一些实施方案中，所述变体g-csf包含表4a中的g-csf变体编号的位点ii和位点iii界面的突变的组合；其中变体g-csf突变对应于seq id no.1中所示的序列的氨基酸位置。

7、在一些实施方案中，所述变体g-csf包含相对于seq id no.1中所示的序列的对应氨基酸位置的突变e46r、l108k、d112r、e122r和e123r；并且其中包含g-csfr的变体ecd的受体包含相对于seq id no.2中所示的序列的对应氨基酸位置的突变r41e、r141e和r167d。在一些实施方案中，所述变体g-csf包含相对于seq id no.1中所示的序列的对应氨基酸位置的突变e46r、l108k、d112r和e122k；并且其中包含g-csfr的变体ecd的受体包含相对于seqid no.2中所示的序列的对应氨基酸位置的突变r41e、r141e和r167d。在一些实施方案中，所述变体g-csf包含相对于seq id no.1中所示的序列的对应氨基酸位置的突变e46r、l108k、d112r和e123k；并且其中包含g-csfr的变体ecd的受体包含相对于seq id no.2中所示的序列的对应氨基酸位置的突变r41e、r141e和r167d。在一些实施方案中，所述变体g-csf包含相对于seq id no.1中所示的序列的对应氨基酸位置的突变e46r、l108k、d112r和e122r；并且其中包含g-csfr的变体ecd的受体包含相对于seq id no.2中所示的序列的对应氨基酸位置的突变r41e、r141e和r167d。在一些实施方案中，所述变体g-csf包含相对于seq id no.1中所示的序列的对应氨基酸位置的突变e46r、l108k、d112r和e123r；并且其中包含g-csfr的变体ecd的受体包含相对于seq id no.2中所示的序列的对应氨基酸位置的突变r41e、r141e和r167d。在一些实施方案中，所述变体g-csf包含相对于seq id no.1中所示的序列的对应氨基酸位置的突变e46r、l108k、d112r、e122k和e123k；并且其中包含g-csfr的变体ecd的受体包含相对于seq id no.2中所示的序列的对应氨基酸位置的突变r41e、r141e和r167d。

8、在一些实施方案中，所述系统还包含一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂。在一些实施方案中，所述系统还包含抗原结合信号传导受体。在一些实施方案中，所述抗原结合信号传导受体包括至少一种选自由以下组成的组的受体：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体和模式识别受体。在一些实施方案中，所述抗原结合信号传导受体是car。在一些实施方案中，所述细胞因子或趋化因子选自由以下组成的组：il-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1和ccl19，以及受体nkg2d。在一些实施方案中，所述细胞因子是il-18。在一些实施方案中，所述细胞因子是人的。

9、在某些方面，本文描述了选择性活化在细胞表面上表达的受体的方法，其包括使包含g-csfr的变体ecd的受体与本文描述的变体g-csf接触。在一些实施方案中，包含g-csfr的变体ecd的受体在免疫细胞上表达，并且任选地，所述免疫细胞是：

10、t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。在一些实施方案中，所述t细胞选自由以下组成的组：cd8+t细胞、细胞毒性cd8+t细胞、原初cd8+t细胞、原初cd4+t细胞、辅助性t细胞、调节性t细胞、记忆t细胞和γδt细胞。在一些实施方案中，免疫细胞的选择性活化引起细胞反应，所述细胞反应包括表达受体的细胞的增殖、活力、持久性、细胞毒性、细胞因子分泌、记忆和增强的活性中的至少一种。

11、在某些方面，本公开描述了一种增强有需要的受试者的免疫反应的方法，其包括：施用表达包含g-csfr的变体ecd的受体的细胞，并且施用或提供本文所述的变体g-csf。在某些方面，本公开描述了一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，其包括：施用表达包含g-csfr的变体ecd的受体的细胞，并且向受试者施用或提供本文所述的变体g-csf。在一些实施方案中，所述方法用于治疗癌症。在一些实施方案中，所述方法用于治疗炎症性病症。在一些实施方案中，所述方法用于治疗自身免疫性疾病。在一些实施方案中，所述方法用于治疗退行性疾病。在一些实施方案中，所述方法用于产生用于移植的天然或工程化细胞、组织或器官。在一些实施方案中，所述方法用于预防或治疗移植排斥。在一些实施方案中，所述方法用于治疗传染性疾病。在一些实施方案中，所述方法还包括施用或提供一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂。

12、在一些实施方案中，向受试者施用两种或更多种各自表达以下中的一者或两者的细胞群体：(i)包含g-csfr ecd的不同嵌合受体和(ii)g-csf的至少一种不同的变体形式。其中至少一种细胞群体还表达至少一种不同的抗原结合信号传导受体；并且任选地，其中至少一种不同的抗原结合信号传导受体包括至少一种car。在一些实施方案中，第一免疫细胞群体和第二免疫细胞群体中的一者或两者还表达以下中的一者或两者：(a))至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述至少一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂；和(b)至少一种抗原结合信号传导受体。在一些实施方案中，所述方法还包括一种或多种额外的免疫细胞群体；其中每种额外的免疫细胞群表达以下中的至少一种：(i)包含g-csfr的不同变体ecd的不同受体，(ii)不同的变体g-csf，(iii)不同的激动或拮抗信号传导蛋白和(iv)不同的抗原结合信号传导受体。

13、在方法的一些实施方案中，表达包含g-csfr的变体ecd的受体的细胞还表达至少一种抗原结合信号传导受体。在一些实施方案中，所述抗原结合信号传导受体包括选自由以下组成的组的至少一种受体：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体、模式识别受体及它们的组合。在一些实施方案中，所述抗原结合信号传导受体包括一种或多种car。在一些实施方案中，所述细胞因子或趋化因子选自由以下组成的组：il-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1和ccl19，和受体nkg2d，以及它们的组合。在一些实施方案中，所述细胞因子是il-18。在一些实施方案中，所述细胞因子是人的。

14、在某些方面，本文描述了治疗有需要的受试者的方法，其中所述方法包括：i)分离含免疫细胞的样品；(ii)用编码包含g-csfr的变体ecd的至少一种受体的核酸序列转导或转染免疫细胞，(iii)向受试者施用来自(ii)的免疫细胞；和(iv)使免疫细胞与选择性结合受体的本文所述的一种或多种变体g-csf接触。在一些实施方案中，在向受试者施用所述细胞之前，受试者已经经历了免疫耗竭治疗。在一些实施方案中，所述含免疫细胞的样品是从施用细胞的受试者分离的。在一些实施方案中，所述含免疫细胞的样品是从来源于施用细胞的受试者或来源于不同于施用细胞的受试者的受试者的细胞产生的，并且任选地，其中所述细胞是干细胞，并且任选地，是多能干细胞。在一些实施方案中，在向受试者施用所述细胞之前，使免疫细胞在体外与至少一种变体g-csf接触。在一些实施方案中，使免疫细胞与结合受体的至少一种变体g-csf接触足够长的时间以活化来自受体的信号传导。

15、在某些方面，本文描述了试剂盒，其包括：编码包含g-csfr的变体ecd的至少一种受体的细胞和使用说明书；并且其中所述试剂盒包括如权利要求1至6所述的至少一种变体g-csf；并且任选地，其中所述细胞是免疫细胞。在某些方面，本文描述了试剂盒，其包括：(a)编码包含g-csfr的变体ecd的一种或多种受体的一种或多种核酸序列，(b)本文所述的至少一种变体g-csf、本文所述的核酸序列或本文所述的一种或多种表达载体；和(c)使用说明书。在一些实施方案中，试剂盒还包括编码一种或多种细胞因子或趋化因子的一种或多种表达载体，所述细胞因子或趋化因子选自由以下组成的组：il-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1和ccl19，和受体nkg2d，以及它们的组合。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括编码至少一种抗原结合受体的一种或多种表达载体。在一些实施方案中，所述至少一种抗原结合受体选自由以下组成的组：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体、模式识别受体及它们的组合。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括编码嵌合抗原受体的一种或多种表达载体。在一些实施方案中，所述细胞还包含编码至少一种细胞因子或趋化因子的一种或多种表达载体，所述细胞因子或趋化因子选自由以下组成的组：il-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1和ccl19，和受体nkg2d，以及它们的组合。在一些实施方案中，所述细胞还包含编码至少一种抗原结合信号传导受体的一种或多种表达载体。在一些实施方案中，所述至少一种抗原结合信号传导受体选自由以下组成的组：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体、模式识别受体及它们的组合。在一些实施方案中，所述细胞还包含编码至少一种car的一种或多种表达载体，并且任选地，所述car是间皮素car。

16、在某些方面，本文描述了嵌合受体，其包含：(a)可操作地连接至至少一个第二结构域的胞外结构域(ecd)；所述第二结构域包括：(b)胞内结构域(icd)，其包含来自细胞因子受体的胞内结构域的至少一个信号传导分子结合位点；其中所述至少一个信号传导分子结合位点选自由以下组成的组：白介素(il)-2rβ的shc结合位点、il-2rβ的stat5结合位点、il-4rα的irs-1或irs-2结合位点、il-4rα的stat6结合位点、gp130的shp-2结合位点、gp130的stat3结合位点、epor的shp-1或shp-2结合位点、红细胞生成素受体(epor)的stat5结合位点、干扰素α和β受体亚基2(ifnar2)的stat1或stat2结合位点和干扰素γ受体1(ifnγr1)的stat1结合位点，或它们的组合，其中所述icd还包含选自由以下组成的组的至少一种蛋白质的至少一个框1区和至少一个框2区：g-csfr、gp130、epor和干扰素γ受体2(ifnγr2)或它们的组合；和(c)包含跨膜结构域(tmd)的至少一个第三结构域；其中所述ecd在所述tmd的n末端，并且所述tmd在所述icd的n末端。

17、在某些方面，本文描述了嵌合受体，其包含：可操作地连接至第二结构域的ecd；所述第二结构域包括icd，其中所述icd包含：

18、(i)

19、(a)g-csfr的框1区和框2区；

20、(b)il-4rα的至少一个信号传导分子结合位点；或者

21、(ii)

22、(a)gp130的框1区和框2区；

23、(b)gp130的至少一个信号传导分子结合位点；或者

24、(iii)

25、(a)红细胞生成素受体(epor)的框1区和框2区；

26、(b)epor的至少一个信号传导分子结合位点；或者

27、(iv)

28、(a)g-csfr的框1区和框2区；

29、(b)干扰素α和β受体亚基2(ifnar2)的至少一个信号传导分子结合位点；或者

30、(v)

31、(a)干扰素γ受体2(ifnγr2)的框1区和框2区；

32、(b)干扰素γ受体1(ifnγr1)的至少一个信号传导分子结合位点；其中所述ecd在所述tmd的n末端，并且所述tmd在所述icd的n末端。

33、在某些实施方案中，嵌合受体的ecd是g-csfr(粒细胞集落刺激因子受体)的ecd。在某些实施方案中，嵌合受体的tmd是g-csfr的tmd，并且任选地，所述tmd是野生型tmd。在某些实施方案中，嵌合受体的活化形式形成同二聚体，并且任选地，嵌合受体的活化引起细胞反应，所述细胞反应包括表达受体的细胞的增殖、活力、持久性、细胞毒性、细胞因子分泌、记忆和增强的活性中的至少一种，并且任选地，嵌合受体在与g-csf接触时被活化，并且任选地，g-csf是野生型g-csf，并且任选地，g-csfr的胞外结构域是野生型胞外结构域。

34、在某些实施方案中，嵌合受体在细胞中表达，并且任选地是免疫细胞，并且任选地，所述免疫细胞是：t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。在某些实施方案中，所述t细胞选自由以下组成的组：cd8+t细胞、细胞毒性cd8+t细胞、原初cd4+t细胞、原初cd8+t细胞、辅助性t细胞、调节性t细胞、记忆t细胞和γδt细胞。

35、在某些实施方案中，所述icd包含：

36、(a)seq id no.90或91中的一者或两者的氨基酸序列；或者

37、(b)seq id no.90或92中的一者或两者的氨基酸序列；或者

38、(c)seq id no.93的氨基酸序列；或者

39、(d)seq id no.94的氨基酸序列；或者

40、(e)seq id no.95或96中的一者或两者的氨基酸序列；或者

41、(f)seq id no.97或98的氨基酸序列；或者

42、(g)seq id no.99或100的氨基酸序列。

43、在某些实施方案中，跨膜结构域包含seq id no.88中所示的序列。

44、在某些方面，本公开描述了编码本文所述的嵌合受体的一种或多种核酸序列。在某些实施方案中，g-csfr的ecd的核酸序列由seq id no.85、86或87中的任一个中所示的核酸序列编码。在某些实施方案中，本公开描述了包含核酸序列的一种或多种表达载体。在某些实施方案中，所述表达载体选自由以下组成的组：逆转录病毒载体、慢病毒载体、腺病毒载体和质粒。

45、在某些方面，本公开描述了编码嵌合受体的一种或多种核酸序列；其中所述嵌合受体包含：可操作地连接至第二结构域的ecd；所述第二结构域包含：

46、(i)

47、(a)g-csfr的框1区和框2区；

48、(b)il-4rα的至少一个信号传导分子结合位点；或者

49、(ii)

50、(a)gp130的框1区和框2区；

51、(b)gp130的至少一个信号传导分子结合位点；或者

52、(iii)

53、(a)红细胞生成素受体(epor)的框1区和框2区；

54、(b)epor的至少一个信号传导分子结合位点；或者

55、(iv)

56、(a)g-csfr的框1区和框2区；

57、(b)干扰素α和β受体亚基2(ifnar2)的至少一个信号传导分子结合位点；或者

58、(v)

59、(a)干扰素γ受体2(ifnγr2)的框1区和框2区；

60、(b)干扰素γ受体1(ifnγr1)的至少一个信号传导分子结合位点。

61、在本文所述的核酸的某些实施方案中，ecd是g-csfr(粒细胞集落刺激因子受体)的ecd。在本文所述的核酸的某些实施方案中，tmd是g-csfr的tmd，并且任选地，tmd是野生型tmd。在本文所述的核酸的某些实施方案中，g-csfr的ecd由seq id no.85、86或者87中的任一个中所示的核酸序列编码。在某些实施方案中，所述核酸序列包含：(a)编码icd的序列，所述icd包含seq id no.90或91中的一者或两者的氨基酸序列；或(b)编码icd的序列，所述icd包含seq id no.90或92中的一者或两者的氨基酸序列；或(c)编码icd的序列，所述icd包含seq id no.93的氨基酸序列；或(d)编码icd的序列，所述icd包含seq id no.94的氨基酸序列；或(e)编码icd的序列，所述icd包含seq id no.95或96中的一者或两者的氨基酸序列；或(f)编码icd的序列，所述icd包含seq id no.97或98的氨基酸序列；或(g)编码icd的序列，所述icd包含seq id no.99或100的氨基酸序列。

62、在某些实施方案中，一种或多种表达载体包含本文所述的核酸序列。在某些实施方案中，所述表达载体选自由以下组成的组：逆转录病毒载体、慢病毒载体、腺病毒载体和质粒。

63、在某些方面，本文描述了一种包含编码本文描述的嵌合受体的核酸序列的细胞。在某些实施方案中，所述细胞是免疫细胞，并且任选地，所述免疫细胞是：t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。在某些实施方案中，所述t细胞选自由以下组成的组：cd8+t细胞、细胞毒性cd8+t细胞、原初cd4+t细胞、原初cd8+t细胞、辅助性t细胞、调节性t细胞、记忆t细胞和γδt细胞。在某些实施方案中，所述细胞包含本文所述的核酸序列。在某些实施方案中，所述细胞包含本文所述的表达载体。

64、在某些方面，本文描述了选择性活化在细胞表面上表达的嵌合受体的方法，其包括使嵌合受体与选择性结合所述嵌合受体的细胞因子接触。在某些实施方案中，嵌合受体的活化形式形成同二聚体，并且任选地，嵌合受体的活化引起细胞反应，所述细胞反应包括表达受体的细胞的增殖、活力、持久性、细胞毒性、细胞因子分泌、记忆和增强的活性中的至少一种，并且任选地，所述嵌合受体在与细胞因子接触时被活化。

65、在某些实施方案中，选择性结合嵌合受体的细胞因子是g-csf，并且任选地，嵌合受体在与g-csf接触时被活化，并且任选地，g-csf是野生型g-csf，并且任选地，g-csfr的胞外结构域是野生型胞外结构域。在某些实施方案中，所述嵌合受体在细胞中表达，并且任选地是免疫细胞，并且任选地，所述免疫细胞是：t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。

66、在一些实施方案中，第一免疫细胞群体表达嵌合受体，第二免疫细胞群体表达结合嵌合受体的细胞因子；任选地，其中第一免疫细胞群体和第二免疫细胞群体中的一者或两者还表达至少一种不同的抗原结合信号传导受体；并且任选地，其中至少一种不同的抗原结合信号传导受体包括至少一种car。在一些实施方案中，第一免疫细胞群体和第二免疫细胞群体中的一者或两者还表达以下中的一者或两者：(a)至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述至少一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂；和(b)至少一种抗原结合信号传导受体。在一些实施方案中，第一免疫细胞群体和第二免疫细胞群体各自表达包含g-csfr的不同变体ecd的不同的嵌合受体和不同的变体g-csf。在一些实施方案中，所述方法还包括一种或多种额外的免疫细胞群体；其中每种额外的免疫细胞群表达以下中的至少一种：(i)包含g-csfr的不同变体ecd的不同受体，(ii)不同的变体g-csf，(iii)不同的激动或拮抗信号传导蛋白和(iv)不同的抗原结合信号传导受体。

67、在某些方面，本文描述了在细胞中产生嵌合受体的方法，其包括：向细胞中引入本文所述的一种或多种核酸序列或本文所述的一种或多种表达载体；并且任选地，所述方法包括基因编辑；并且任选地，所述细胞是免疫细胞，并且任选地，所述免疫细胞是：t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。

68、在某些方面，本文描述了治疗有需要的受试者的方法，其包括：向受试者施用表达本文所述的嵌合受体的细胞，并且向受试者提供特异性结合嵌合受体的细胞因子。

69、在某些实施方案中，嵌合受体的活化形式形成同二聚体；并且任选地，嵌合受体的活化引起细胞反应，所述细胞反应包括表达受体的细胞的增殖、活力、持久性、细胞毒性、细胞因子分泌、记忆和增强的活性中的至少一种，并且任选地，嵌合受体在与细胞因子接触时被活化。在某些实施方案中，所述细胞因子是g-csf；并且任选地，所述g-csf是野生型g-csf，并且任选地，所述g-csfr的胞外结构域是野生型胞外结构域。

70、在本文所述的方法的某些实施方案中，所述嵌合受体在细胞中表达，并且任选地是免疫细胞，并且任选地，所述免疫细胞是：t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。

71、在某些实施方案中，所述方法还包括施用或提供至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂。在某些实施方案中，向受试者施用两种或更多种各自表达包含g-csfr ecd的不同嵌合受体并且各自表达g-csf的不同变体形式的细胞群体。在某些实施方案中，表达嵌合受体的细胞还表达至少一种抗原结合信号传导受体。在某些实施方案中，所述抗原结合信号传导受体包括至少一种选自由以下组成的组的受体：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体、模式识别受体及它们的组合。在某些实施方案中，所述抗原结合信号传导受体是car。在某些实施方案中，所述至少一种细胞因子或趋化因子选自由以下组成的组：il-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1或ccl19，或受体nkg2d，以及它们的组合。在某些实施方案中，所述细胞因子是il-18。在某些实施方案中，所述细胞因子是人的。

72、在某些实施方案中，所述方法用于治疗癌症，诸如但不限于胆管癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、血液系统恶性肿瘤、肾癌(肾细胞)、白血病、淋巴瘤、肺癌、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma)、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。在某些实施方案中，方法用于治疗自身免疫性疾病。在某些实施方案中，所述方法用于治疗炎症性病症。在某些实施方案中，所述方法用于治疗退行性疾病。在某些实施方案中，所述方法用于产生用于移植的天然或工程化细胞、组织或器官。在某些实施方案中，所述方法用于治疗或预防同种异体移植物排斥。

73、在某些实施方案中，所述方法还包括施用或提供至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂。在一些实施方案中，向受试者施用两种或更多种各自表达不同的嵌合受体并且各自表达细胞因子的不同变体形式的细胞群体。

74、在某些实施方案中，所述方法包括：i)分离含免疫细胞的样品；(ii)向免疫细胞引入编码嵌合细胞因子受体的核酸序列；(iii)向受试者施用来自(ii)的免疫细胞；以及(iv)使免疫细胞与结合嵌合受体的细胞因子接触。在某些实施方案中，在向受试者施用或输注所述细胞之前，受试者已经历免疫耗竭治疗。在某些实施方案中，所述含免疫细胞的样品是从将施用细胞的受试者分离的。

75、在某些实施方案中，所述含免疫细胞的样品是从不同于将施用细胞的受试者的受试者分离的。在一些实施方案中，所述含免疫细胞的样品是从来源于将施用细胞的受试者或不同于将施用细胞的受试者的受试者的细胞产生的，并且任选地，其中所述细胞是干细胞，并且任选地，是多能干细胞。在某些实施方案中，在向受试者施用或输注所述细胞之前，使所述免疫细胞与细胞因子体外接触。在某些实施方案中，使所述免疫细胞与细胞因子接触足够长的时间以活化来自嵌合受体的信号传导。在某些实施方案中，所述细胞因子是g-csf；并且任选地，所述g-csf是野生型g-csf，并且任选地，所述g-csfr的胞外结构域是野生型胞外结构域。

76、在某些方面，本文描述了试剂盒，其包括：编码本文所述的一种或多种嵌合受体的至少一种表达载体和使用说明书；并且任选地，所述试剂盒包括结合嵌合受体的至少一种细胞因子。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括编码至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白的一种或多种表达载体；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括编码一种或多种细胞因子或趋化因子的一种或多种表达载体，所述细胞因子或趋化因子选自由以下组成的组：il-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1或ccl19，或受体nkg2d，以及它们的组合。,在一些实施方案中，所述试剂盒还包括编码至少一种抗原结合受体的一种或多种表达载体。在一些实施方案中，所述至少一种抗原结合受体选自由以下组成的组：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体、模式识别受体及它们的组合。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括编码一种或多种car的一种或多种表达载体，并且任选地，其中所述car是间皮素car。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括编码本文所述的一种或多种不同嵌合受体的一种或多种表达载体。

77、在某些方面，本文描述了试剂盒，其包括编码本文所述的一种或多种嵌合受体的细胞，并且任选地，所述细胞是免疫细胞；和

78、使用说明书；并且任选地，所述试剂盒包括结合嵌合受体的至少一种细胞因子。在一些实施方案中，所述细胞还包含编码至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白的一种或多种表达载体；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂。在一些实施方案中，所述细胞还包含编码至少一种细胞因子或趋化因子的一种或多种表达载体，所述细胞因子或趋化因子选自由以下组成的组：il-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1或ccl19，或受体nkg2d，以及它们的组合。在一些实施方案中，所述细胞还包含编码至少一种细胞因子或趋化因子的一种或多种表达载体，所述细胞因子或趋化因子选自由以下组成的组：il-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1或ccl19，或受体nkg2d，以及它们的组合。在一些实施方案中，所述细胞还包含编码至少一种抗原结合信号传导受体的一种或多种表达载体。在一些实施方案中，所述至少一种抗原结合信号传导受体选自由以下组成的组：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体、模式识别受体及它们的组合。在一些实施方案中，所述细胞还包含编码至少一种car的一种或多种表达载体，并且任选地，其中所述car是间皮素car。在一些实施方案中，所述细胞还包含编码至少一种本文所述不同的嵌合受体的一种或多种表达载体。

79、在某些方面，本文描述了用于选择性活化细胞的系统，所述系统包含：(i)包含粒细胞集落刺激因子受体(g-csfr)的变体胞外结构域(ecd)的受体；和(ii)选择性结合(i)的受体的变体g-csf；和以下中的一者或两者：(a)至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂，以及(b)至少一种抗原结合信号传导受体。在一些实施方案中，至少一种额外的细胞因子或趋化因子包括以下中的至少一种：白介素(il)-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1、ccl19、受体nkg2d，以及它们的组合。在一些实施方案中，所述至少一种额外的细胞因子包括il-18。在一些实施方案中，所述抗原结合信号传导受体包括以下中的至少一种：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体、模式识别受体及它们的组合。在一些实施方案中，所述抗原结合信号传导受体包括car；并且任选地，所述car是间皮素car。在一些实施方案中，g-csfr的变体ecd包含位点ii界面区中的至少一个突变、位点iii界面区中的至少一个突变或它们的组合。在一些实施方案中，位点ii界面区中的至少一个突变位于选自由以下组成的组的g-csfr ecd的氨基酸位置：seq id no.2中所示的序列的氨基酸位置141、167、168、171、172、173、174、197、199、200、202和288。在一些实施方案中，g-csfr ecd的位点ii界面区中的至少一个突变选自由以下组成的组：seq id no.2中所示的序列的r141e、r167d、k168d、k168e、l171e、l172e、y173k、q174e、d197k、d197r、m199d、d200k、d200r、v202d、r288d和r288e。

80、在一些实施方案中，g-csfr ecd的位点iii界面区中的至少一个突变选自由以下组成的组：seq id no.2中所示的序列的氨基酸2-308的氨基酸位置30、41、73、75、79、86、87、88、89、91和93。在一些实施方案中，g-csfr ecd的位点iii界面区中的至少一个突变选自由以下组成的组：seq id no.2中所示的序列的s30d、r41e、q73w、f75kf、s79d、l86d、q87d、i88e、l89a、q91d、q91k和e93k。在一些实施方案中，g-csfr ecd包含表4、22和23中所示的设计编号的多个突变的组合；其中所述突变对应于seq id no.2中所示的序列的氨基酸位置。

81、在一些实施方案中，g-csfr ecd包含seq id no.2中所示的序列的突变：r41e、r141e和r167d。在一些实施方案中，包含g-csfr的变体ecd的受体是嵌合受体。

82、在一些实施方案中，所述嵌合受体可操作地连接至至少一个第二结构域；所述第二结构域包含来自一种或多种细胞因子受体的胞内结构域(icd)的至少一个信号传导分子结合位点；其中所述至少一个信号传导分子结合位点选自由以下组成的组：g-csfr的stat3结合位点、糖蛋白130(gp130)的stat3结合位点、gp130的shp-2结合位点、il-2rβ的shc结合位点、il-2rβ的stat5结合位点、il-2rβ的stat3结合位点、il-2rβ的stat1结合位点、il-7rα的stat5结合位点、il-7rα的磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)结合位点、il-12rβ2的stat4结合位点、il-12rβ2的stat5结合位点、il-12rβ2的stat3结合位点、il-21r的stat5结合位点、il-21r的stat3结合位点、il-21r的stat1结合位点、il-4rα的irs-1或irs-2结合位点、il-4rα的stat6结合位点、红细胞生成素受体(epor)的shp-1或shp-2结合位点、epor的stat5结合位点、干扰素α和β受体亚基2(ifnar2)的stat1或stat2结合位点和干扰素γ受体1(ifnγr1)的stat1结合位点，或它们的组合；任选地，所述icd包含选自由以下组成的组的蛋白质的框1区和框2区：g-csfr、gp130 epor和干扰素γ受体2(ifnγr2)或它们的组合；并且任选地，所述嵌合受体包含第三结构域，所述第三结构域包含选自由以下组成的组的蛋白质的跨膜结构域(tmd)：g-csfr、gp130(糖蛋白130)和il-2rβ，并且任选地，所述tmd是野生型tmd。

83、在一些实施方案中，所述嵌合受体可操作地连接至至少一个第二结构域；所述第二结构域包含：

84、(i)

85、(a)gp130的框1区和框2区；和

86、(b)il-2rβ的c末端区；或者

87、(ii)

88、(a)g-csfr的框1区和框2区；和

89、(b)il-2rβ的c末端区；或者

90、(iii)

91、(a)g-csfr的框1区和框2区；和

92、(b)il-12rβ2的c末端区；或者

93、(iv)

94、(a)g-csfr的框1区和框2区；和

95、(b)il-21r的c末端区；或者

96、(v)

97、(a)il-2rβ的框1区和框2区；和

98、(b)il-2rβ的c末端区；或者

99、(vi)

100、(a)g-csfr的框1区和框2区；和

101、(b)il-7rα的c末端区；或者

102、(vii)

103、(a)g-csfr的框1区和框2区；

104、(b)il-4rα的c末端区；或者

105、(viii)

106、(a)gp130的框1区和框2区；

107、(b)gp130的c末端区；或者

108、(ix)

109、(a)红细胞生成素受体(epor)的框1区和框2区；

110、(b)epor的c末端区；或者

111、(x)

112、(a)g-csfr的框1区和框2区；

113、(b)干扰素α和β受体亚基2(ifnar2)的c末端区；或者

114、(xi)

115、(a)干扰素γ受体2(ifnγr2)的框1区和框2区；

116、(b)干扰素γ受体1(ifnγr1)的c末端区。

117、在一些实施方案中，所述ecd在tmd的n末端，并且所述tmd在icd的n末端。在一些实施方案中，包含g-csfr的变体ecd的受体在细胞上表达。在一些实施方案中，所述细胞是免疫细胞；并且任选地，所述免疫细胞是：t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。在一些实施方案中，所述t细胞选自由以下组成的组：cd8+t细胞、细胞毒性cd8+t细胞、原初cd4+t细胞、原初cd8+t细胞、辅助性t细胞、调节性t细胞、记忆t细胞和γδt细胞。在一些实施方案中，变体g-csf对包含g-csfr的变体ecd的受体的活化引起细胞反应，所述细胞反应包括表达受体的细胞的增殖、活力、持久性、细胞毒性、细胞因子分泌、记忆、增强活性中的至少一种及它们的组合。在一些实施方案中，变体g-csf包含位点ii界面区中的至少一个突变、位点iii界面区中的至少一个突变或它们的组合。在一些实施方案中，变体g-csf的位点ii界面区中的至少一个突变位于选自由以下组成的组的氨基酸位置：seq id no.1中所示的序列的氨基酸位置12、16、19、20、104、108、109、112、115、116、118、119、122和123。在一些实施方案中，变体g-csf的位点ii界面区中的至少一个突变选自以下突变组，所述突变组选自由以下组成的组：s12e、s12k、s12r、k16d、l18f、e19k、q20e、d104k、d104r、l108k、l108r、d109r、d112r、d112k、t115e、t115k、t116d、q119e、q119r、e122k、e122r和e123r。在一些实施方案中，变体g-csf的位点iii界面区中的至少一个突变选自以下突变组，所述突变组选自由以下组成的组：seq id no.1中所示的序列的38、39、40、41、46、47、48、49和147。

118、在一些实施方案中，变体g-csf的位点iii界面区中的至少一个突变选自以下突变组：所述突变组选自由以下组成的组：t38r、y39e、k40d、k40f、l41d、l41e、l41k、e46r、l47d、v48k、v48r、l49k和r147e。在一些实施方案中，所述细胞表达包含g-csfr的变体ecd的受体和至少一种额外的细胞因子或趋化因子两者。在一些实施方案中，两种或更多种细胞群体各自表达包含g-csfr ecd的一种或多种不同的嵌合受体，并且各自表达g-csf的一种或多种不同的变体形式。在一些实施方案中，第一免疫细胞群体还表达以下中的一者或两者：(a)至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂；和(b)至少一种抗原结合信号传导受体。在一些实施方案中，所述细胞是免疫细胞；并且其中所述免疫细胞还表达抗原结合信号传导受体；并且其中所述抗原结合信号传导受体选择性地结合在第二细胞上表达的抗原。在一些实施方案中，所述抗原结合信号传导受体包括嵌合抗原受体(car)，并且任选地是间皮素car。在一些实施方案中，所述额外的细胞因子包括il-18。在一些实施方案中，所述第二种细胞是癌细胞。

119、在某些方面，本公开描述了编码本文所述的系统的一种或多种核酸序列。在某些方面，本公开描述了包含本文所述的核酸序列的一种或多种表达载体。在某些方面，本公开描述了被工程化以表达本文所述的系统的一种或多种细胞。在一些实施方案中，所述细胞是免疫细胞；并且任选地，所述免疫细胞是：t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。在一些实施方案中，所述t细胞选自由以下组成的组：cd8+t细胞、细胞毒性cd8+t细胞、原初cd8+t细胞、原初cd4+t细胞、辅助性t细胞、调节性t细胞、记忆t细胞和γδt细胞。

120、在某些方面，本文描述了选择性活化在细胞表面上表达的包含g-csfr的变体ecd的受体的方法，其包括：向细胞中引入一种或多种核酸序列，所述一种或多种核酸序列编码包含本文所述的系统的g-csfr的变体ecd的一种或多种受体；和以下中的一者或两者：(i))至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括本文所述的系统的一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂；和(ii)本文所述的系统的至少一种抗原结合信号传导受体；并且使包含g-csfr的变体ecd的受体与一种或多种变体g-csf或本文所述的系统的变体g-csf接触。在一些实施方案中，所述受体在免疫细胞上表达，并且任选地，所述免疫细胞是：t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。在一些实施方案中，所述t细胞选自由以下组成的组：cd8+t细胞、细胞毒性cd8+t细胞、原初cd4+t细胞、原初cd8+t细胞、辅助性t细胞、调节性t细胞、记忆t细胞和γδt细胞。在一些实施方案中，在免疫细胞上表达的受体的选择性活化引起细胞反应，所述细胞反应包括免疫细胞的增殖、活力、持久性、细胞毒性、细胞因子分泌、记忆、增强的活性中的至少一种及它们的组合。在一些实施方案中，第一免疫细胞群体表达包含g-csfr的变体ecd的受体，并且第二免疫细胞群体表达变体g-csf；任选地，其中所述第一免疫细胞群体和所述第二免疫细胞群体中的一者或两者还表达至少一种不同的抗原结合信号传导受体；并且任选地，其中所述至少一种不同的抗原结合信号传导受体包括至少一种car。在一些实施方案中，第一免疫细胞群体和第二免疫细胞群体中的一者或两者还表达以下一者或两者：(a)至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述至少一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂；和(b)至少一种抗原结合信号传导受体。

121、在一些实施方案中，第一免疫细胞群体和第二免疫细胞群体各自表达至少一种包含g-csfr的不同变体ecd的不同的受体和至少一种不同的变体g-csf。在一些实施方案中，所述方法还包括一种或多种额外的免疫细胞群体；其中每种额外的免疫细胞群表达以下中的至少一种：(i)包含g-csfr的不同变体ecd的不同受体，(ii)不同的变体g-csf，(iii)不同的激动或拮抗信号传导蛋白和(iv)不同的抗原结合信号传导受体。

122、在某些方面，本公开描述了产生细胞的方法，所述细胞表达一种或多种包含本文所述的系统的g-csfr的变体ecd的受体；和以下中的一者或两者：(i))至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述至少一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括本文所述的系统的一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂；和(ii)本文所述的系统的至少一种抗原结合信号传导受体；所述方法包括向所述细胞中引入编码所述受体以及(i)和(ii)中的一者或两者的一种或多种核酸或表达载体。在一些实施方案中，第一免疫细胞群体表达包含g-csfr的变体ecd的受体，并且第二免疫细胞群体表达变体g-csf。在一些实施方案中，第一免疫细胞群体和第二免疫细胞群体中的一种或两种还表达以下中的一者或两者：(a)至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述至少一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂；和(b)至少一种抗原结合信号传导受体。

123、在某些方面，本文描述了增强有需要的受试者的免疫反应的方法，其包括向受试者施用本文所述的免疫细胞。在某些方面，本文描述了治疗有需要的受试者的疾病的方法，其包括：向受试者施用本文的免疫细胞。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用或提供变体g-csf。在一些实施方案中，所述方法用于治疗癌症。在一些实施方案中，所述方法用于治疗炎症性病症。在一些实施方案中，所述方法用于治疗自身免疫性疾病或病症。在一些实施方案中，所述方法用于治疗退行性疾病。在一些实施方案中，所述方法用于产生用于移植的天然或工程化细胞、组织或器官。在一些实施方案中，所述方法用于预防或治疗移植排斥。在一些实施方案中，所述方法用于治疗传染性疾病。在一些实施方案中，所述方法还包括施用或提供至少一种额外的活性剂；任选地，其中所述至少一种额外的活性剂包括至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂。

124、在某些方面，本文描述了治疗有需要的受试者的方法，其中所述方法包括：(i)分离含免疫细胞的样品；(ii)向免疫细胞中引入一种或多种核酸序列，所述一种或多种核酸序列编码一种或多种包含如权利要求[0048]至[0054]中任一项所述的系统的g-csfr的变体ecd的受体；和以下中的一者或两者：(a)至少一种额外的活性剂；任选地，其中所述至少一种额外的活性剂包括至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括本文所述的系统的一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂；以及任选地，(b)本文所述的系统的抗原结合信号传导受体；(iii)向所述受试者施用来自(ii)的所述免疫细胞；和(iv)使免疫细胞与特异性结合包含g-csfr的变体ecd的受体的变体g-csf接触。在一些实施方案中，在向受试者施用或输注所述免疫细胞之前，受试者已经历免疫耗竭治疗。在一些实施方案中，所述含免疫细胞的样品是从施用细胞的受试者中分离的。在一些实施方案中，所述含免疫细胞的样品是从不同于施用细胞的受试者的受试者分离的。在一些实施方案中，所述含免疫细胞的样品由来源于将施用来源细胞的受试者的来源细胞产生，并且任选地，其中所述细胞是干细胞，并且任选地，是多能干细胞。在一些实施方案中，所述含免疫细胞的样品由来源于不同于将施用来源细胞的受试者的受试者的来源细胞产生，并且任选地，其中所述细胞是干细胞，并且任选地，是多能干细胞。在一些实施方案中，在向受试者施用免疫细胞之前，使免疫细胞在体外与变体g-csf或额外的细胞因子或趋化因子接触。在一些实施方案中，使免疫细胞与变体g-csf接触足够长的时间以活化来自包含本文所述的系统的g-csfr的变体ecd的受体的信号传导。

125、在某些方面，本文描述了包括细胞的试剂盒，所述细胞编码包含本文所述的系统的g-csfr的变体ecd的一种或多种受体；和以下中的一者或两者：(a)本文所述的系统的一种或多种额外的细胞因子和趋化因子；和(b)本文所述的系统的一种或多种抗原结合信号传导受体；以及使用说明书；并且任选地，其中所述细胞是免疫细胞。在某些方面，本文描述了试剂盒，其包括：(i)一种或多种核酸序列或表达载体，所述一种或多种核酸序列或表达载体编码包含本文所述的系统的g-csfr的变体ecd的受体；和以下中的一者或两者：(a)至少一种额外的活性剂；任选地其中所述至少一种额外的活性剂包括至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括本文所述的系统的一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂；和(b)本文所述的系统的一种或多种抗原结合信号传导受体；和(ii)一种或多种变体g-csf；以及(iii)使用说明书；其中受体和(a)和(b)中的一者或两者位于相同或单独的核酸序列或表达载体上。

126、在某些方面，本文描述了试剂盒，其包括：(i)包含一种或多种核酸序列或表达载体的细胞，所述一种或多种核酸序列或表达载体编码包含本文所述的系统的g-csfr的变体ecd的受体；和以下中的一者或两者：(a)至少一种额外的活性剂；任选地其中所述至少一种额外的活性剂包括至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括本文所述的系统的一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂；和(b)本文所述的系统的至少一种抗原结合信号传导受体；以及(ii)使用说明书；并且任选地，其中所述试剂盒包括特异性结合包含g-csfr的变体ecd的受体的一种或多种变体g-csf。

127、在某些方面，本文公开了嵌合受体，其包含：(i)白介素受体α(il-7rα)的胞外结构域(ecd)；(ii)跨膜结构域(tmd)；和(iii)细胞因子受体的胞内结构域(icd)，其不同于seqid no:109中所示的野生型人il-7rα胞内信号传导结构域；其中ecd和tmd各自可操作地连接至icd。在一些实施方案中，ecd的羧基末端(c末端)连接至tmd的氨基末端(n末端)，并且tmd的c末端连接至icd的n末端。在一些实施方案中，所述ecd是天然人il-7rα的ecd。在一些实施方案中，所述tmd是il-7rα的tmd。在一些实施方案中，所述tmd是天然人il-7rα的tmd。在一些实施方案中，所述icd包含来自细胞因子受体的胞内结构域的至少一个信号传导分子结合位点，并且任选地，所述至少一个信号传导分子结合位点包括：(a)il-2rβ、il-4rα、il-7rα、il-21r或gp130的jak1结合位点(框1区和2区)；(b)il-2rβ的shc结合位点；(c)il-2rβ或il-7rα的stat5结合位点；(d)il-21r或gp130的stat3结合位点；(e)il-12rβ2的stat4结合位点；(f)il-4rα的stat6结合位点；(g)il-4rα的irs-1或irs-2结合位点；和(h)gp130的shp-2结合位点；(i)il-7rα的pi3k结合位点；或它们的组合。在一些实施方案中，所述icd包含通过与共同γ链(gc)的同二聚化或异二聚化而被活化的受体的至少一个胞内信号传导结构域。在一些实施方案中，所述icd包含细胞因子受体的至少一个细胞内信号传导结构域，所述细胞因子受体选自由以下组成的组：il-2rβ(白介素-2受体β)、il-4rα(白介素-4受体α)、il-9rα(白介素-9受体α)、il-12rβ2(白介素-12受体)、il-21r(白介素-21受体)和糖蛋白130(gp130)以及它们的组合。

128、在某些方面，本文描述了嵌合受体，其包含il-7rα的ecd和可操作地连接至icd的tmd，所述icd包含：

129、(i)

130、(a)il-2rβ的框1区和框2区；

131、(b)il-2rβ的shc结合位点；和

132、(c)il-2rβ的stat5结合位点；或者

133、(ii)

134、(a)il-7rα的框1区和框2区；

135、(b)il-2rβ的shc结合位点；和

136、(c)il-2rβ的stat5结合位点；或者

137、(iii)

138、(a)il-2rβ的框1区和框2区；

139、(b)il-2rβ的shc结合位点；

140、(c)il-2rβ的stat5结合位点；和

141、(d)il-12rβ2的stat4结合位点；或者

142、(iv)

143、(a)il-7rα的框1区和框2区；

144、(b)il-2rβ的shc结合位点；

145、(c)il-2rβ的stat5结合位点；和

146、(d)il-12rβ2的stat4结合位点；或者

147、(v)

148、(a)il-21r的框1区和框2区；和

149、(b)il-21r的stat3结合位点；或者

150、(vi)

151、(a)il-7rα的框1区和框2区；和

152、(b)il-21r的stat3结合位点；或者

153、(vii)

154、(a)il-21r的框1区和框2区；

155、(b)il-21r的stat3结合位点；和

156、(c)il-7rα的stat5和pi3激酶结合位点；

157、(viii)

158、(a)il-7rα的框1区和框2区；

159、(b)il-21r的stat3结合位点；和

160、(c)il-7rα的stat5和pi3激酶结合位点；

161、(ix)

162、(a)il-2rβ的框1区和框2区；

163、(b)il-2rβ的shc结合位点；

164、(c)il-2rβ的stat5结合位点；和

165、(d)il-21r的stat3结合位点；或者

166、(x)

167、(a)il-7rα的框1区和框2区；

168、(b)il-2rβ的shc结合位点；

169、(c)il-2rβ的stat5结合位点；和

170、(d)il-21r的stat3结合位点；或者

171、(xi)

172、(a)il-2rβ的框1区和框2区；

173、(b)il-2rβ的shc结合位点；

174、(c)il-2rβ的stat5结合位点；

175、(d)il12rβ2的stat4结合位点；和

176、(e)il-21r的stat3结合位点；或者

177、(xii)

178、(a)il-7rα的框1区和框2区；

179、(b)il-2rβ的shc结合位点；

180、(c)il-2rβ的stat5结合位点；

181、(d)il12rβ2的stat4结合位点；和

182、(e)il-21r的stat3结合位点；或者

183、(xiii)

184、(a)il-4rα的框1区和框2区；

185、(b)il-4rα的irs-1或irs-2结合位点；和

186、(c)il-4rα的stat6结合位点；或者

187、(xiv)

188、(a)il-7rα的框1区和框2区；

189、(b)il-4α的irs-1或irs-2结合位点；和

190、(c)il-4α的stat6结合位点；或者

191、(xv)

192、(a)gp130的框1区和框2区；

193、(b)gp130的shp-2结合位点；和

194、(c)gp130的stat3结合位点；或者

195、(xvi)

196、(a)il-7rα的框1区和框2区；

197、(b)gp130的shp-2结合位点；和

198、(c)gp130的stat3结合位点。

199、在一些实施方案中，(b)在(c)的n末端；或(c)在(b)的n末端；或(c)在(d)的n末端；或(d)在(c)的n末端；或(d)在(e)的n末端；或(e)在(d)的n末端。

200、在一些实施方案中，所述icd包含与seq id no:192-214中的至少一个中所示的序列具有至少80％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的序列。

201、在一些实施方案中，嵌合受体的活化形式形成异二聚体，并且任选地，嵌合受体的活化引起细胞反应，所述细胞反应包括表达嵌合受体的细胞的增殖、活力、持久性、细胞毒性、细胞因子分泌、记忆和增强的活性中的至少一种，并且任选地，嵌合受体在与白介素(il)-7接触时被活化。在一些实施方案中，il-7是野生型人il-7。在一些实施方案中，与野生型il-7相比，il-7包含1个、2个、3个、4个或5个突变。在一些实施方案中，il-7包含一种或多种化学修饰。

202、在一些实施方案中，所述嵌合受体在细胞上表达。所述细胞是免疫细胞，并且任选地，所述免疫细胞是：是t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。在一些实施方案中，所述t细胞选自由以下组成的组：cd8+t细胞、细胞毒性cd8+t细胞、原初cd4+t细胞、原初cd8+t细胞、辅助性t细胞、调节性t细胞、记忆t细胞和γδt细胞。在一些实施方案中，il-7对受体的活化引起细胞反应，所述细胞反应包括表达受体的细胞的增殖、活力、持久性、细胞毒性、细胞因子分泌、记忆和增强的活性中的至少一种。

203、在某些方面，本公开描述了编码本文所述的受体的一种或多种核酸序列。在某些方面，本公开描述了包含本文所述的核酸序列的一种或多种表达载体。在某些方面，本公开描述了包含本文所述的核酸序列或表达载体的细胞。在一些实施方案中，所述细胞是免疫细胞；并且任选地，所述免疫细胞是：t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。在一些实施方案中，所述t细胞选自由以下组成的组：cd8+t细胞、细胞毒性cd8+t细胞、原初cd4+t细胞、原初cd8+t细胞、辅助性t细胞、调节性t细胞、记忆t细胞和γδt细胞。

204、在某些方面，本公开描述了用于活化在细胞表面上表达的受体的系统，所述系统包含：(a)本文所述的嵌合受体；和(b)il-7。

205、在某些方面，本公开描述了一种用于活化免疫细胞的系统，所述系统包含：(a)本文所述的嵌合受体；(b)il-7；和(c)抗原结合信号传导受体。

206、在某些方面，本公开描述了一种用于活化免疫细胞的系统，所述系统包含：(a)本文所述的嵌合受体；(b)il-7；和(c)至少一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂。

207、在一些实施方案中，所述系统还包含至少一种抗原结合信号传导受体。在一些实施方案中，所述至少一种抗原结合信号传导受体包括选自由以下组成的组的至少一种受体：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体、模式识别受体及它们的组合。在一些实施方案中，所述至少一种抗原结合信号传导受体是car。在一些实施方案中，所述细胞因子或趋化因子选自由以下组成的组：il-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1、ccl19、受体nkg2d及它们的组合。在一些实施方案中，所述细胞因子是il-18。在一些实施方案中，所述细胞因子是人的。

208、在某些方面，本文描述了活化在细胞表面上表达的嵌合受体的方法，其包括：使嵌合受体与il-7接触以活化嵌合受体；其中所述嵌合受体包含：(i)il-7rα的胞外结构域(ecd)；(ii)跨膜结构域(tmd)；和(iii)细胞因子受体的胞内结构域(icd)，其不同于seq idno:109中所示的野生型人il-7rα胞内信号传导结构域；其中所述ecd和所述tmd各自可操作地连接至所述icd。在一些实施方案中，所述嵌合受体是本文所述的嵌合受体。

209、在某些方面，本文描述了一种在细胞中产生嵌合受体的方法，所述方法包括：向细胞中引入本文所述的核酸序列或本文所述的表达载体。在一些实施方案中，所述方法还包括将载体的一种或多种序列编辑到细胞的基因组中。

210、在本文所述方法的一些实施方案中，所述细胞是免疫细胞；并且，任选地，所述免疫细胞是：t细胞，并且任选地是nk细胞，并且任选地是nkt细胞，并且任选地是b细胞，并且任选地是浆细胞，并且任选地是巨噬细胞，并且任选地是树突细胞，并且任选地，所述细胞是干细胞，并且任选地，所述细胞是原代细胞，并且任选地，所述细胞是人细胞。在一些实施方案中，所述t细胞选自由以下组成的组：cd8+t细胞、细胞毒性cd8+t细胞、原初cd4+t细胞、原初cd8+t细胞、辅助性t细胞、调节性t细胞、记忆t细胞和γδt细胞。

211、在某些方面，本文描述了增加有需要的受试者的免疫反应的方法，其包括：向受试者施用表达本文所述的嵌合受体的细胞，并且向受试者施用或提供il-7。

212、在某些方面，本文描述了治疗有需要的受试者的方法，其包括：向受试者施用表达本文所述的嵌合受体的细胞，并且向受试者施用或提供il-7。在一些实施方案中，所述方法用于治疗癌症。在一些实施方案中，所述方法用于治疗自身免疫性疾病。在一些实施方案中，所述方法用于治疗炎症性病症。在一些实施方案中，所述方法用于治疗退行性疾病。在一些实施方案中，所述方法用于产生用于移植的天然或工程化细胞、组织或器官。在一些实施方案中，所述方法用于预防或治疗移植排斥。在一些实施方案中，所述方法用于治疗传染性疾病。

213、在某些实施方案中，所述方法用于治疗退行性疾病或病症。退行性疾病或病症的实例包括但不限于与衰老相关的神经退行性疾病和病症。

214、在某些实施方案中，所述方法用于产生用于移植的天然或工程化细胞、组织或器官。

215、在一些实施方案中，所述方法还包括施用或提供至少一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂。在一些实施方案中，向受试者施用表达至少一种额外的不同嵌合受体的细胞。在一些实施方案中，至少一种额外的不同嵌合受体是包含粒细胞刺激因子受体(g-csfr)的变体ecd的嵌合受体。在一些实施方案中，使表达包含g-csfr的变体ecd的至少一种额外的不同嵌合受体的细胞与一种或多种变体g-csf接触，并且任选地，向受试者施用一种或多种变体g-csf。在一些实施方案中，所述方法包括：i)分离含免疫细胞的样品；(ii)用编码嵌合细胞因子受体的核酸序列转导或转染免疫细胞；(iii)向受试者施用来自(ii)的免疫细胞；和(iv)使免疫细胞与il-7接触。

216、在一些实施方案中，所述方法还包括向免疫细胞中引入编码至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白的核酸序列；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂。在一些实施方案中，所述至少一种细胞因子或趋化因子选自由以下组成的组：il-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1、ccl19、受体nkg2d及它们的组合。在一些实施方案中，所述方法还包括向免疫细胞引入编码至少一种抗原结合信号传导受体的核酸序列。在一些实施方案中，所述至少一种抗原结合信号传导受体选自由以下组成的组：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体、模式识别受体及它们的组合。在一些实施方案中，在向受试者施用所述细胞之前，受试者已经经历了免疫耗竭治疗。在一些实施方案中，所述含免疫细胞的样品是从施用细胞的受试者中分离的。在一些实施方案中，所述含免疫细胞的样品是从不同于施用细胞的受试者的受试者分离的。在一些实施方案中，所述含免疫细胞的样品由来源于不同于将施用细胞的受试者的受试者的细胞产生，并且任选地，其中所述细胞是干细胞，并且任选地，是多能干细胞。在一些实施方案中，在向受试者施用细胞之前，使免疫细胞在体外与il-7或变体g-csf中的一者或两者接触。在一些实施方案中，使免疫细胞与il-7或变体g-csf中的一者或两者接触足够长的时间以活化来自本文所述的嵌合受体的信号传导。

217、在一些实施方案中，向受试者施用的细胞还表达至少一种抗原结合信号传导受体，所述受体选自由以下组成的组：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体、模式识别受体及它们的组合。在一些实施方案中，向受试者施用的细胞还表达包含g-csfr的变体ecd的受体。在一些实施方案中，g-csfr的变体ecd包含位点ii界面区中的至少一个突变、位点iii界面区中的至少一个突变或它们的组合。在一些实施方案中，向受试者施用的细胞还表达il-18。

218、在某些方面，本文描述了试剂盒，其包括：编码本文所述的嵌合受体的细胞，并且任选地，所述细胞是免疫细胞；以及使用说明书；并且任选地，所述试剂盒包括il-7，并且任选地，所述试剂盒包括本文所述的变体g-csf。在某些方面，本文描述了试剂盒，其包括：包含编码本文所述的嵌合受体的核酸序列的一种或多种表达载体和使用说明书；并且任选地，所述试剂盒包括il-7，并且任选地，所述试剂盒包括本文所述的变体g-csf。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括一种或多种表达载体，其编码至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括编码细胞因子或趋化因子的一种或多种表达载体，所述细胞因子或趋化因子选自由以下组成的组：il-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1、ccl19、受体nkg2d及它们的组合。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括编码至少一种受体的一种或多种表达载体，所述受体选自由以下组成的组：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体、模式识别受体及它们的组合。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括编码嵌合抗原受体的表达载体。在一些实施方案中，所述细胞还包含一种或多种表达载体，其编码至少一种额外的激动或拮抗信号传导蛋白；并且任选地，所述一种或多种额外的激动或拮抗信号传导蛋白包括一种或多种细胞因子、趋化因子、激素、抗体或其衍生物，或其他亲和试剂。在一些实施方案中，所述细胞还包含编码至少一种细胞因子或趋化因子的一种或多种表达载体，所述细胞因子或趋化因子选自由以下组成的组：il-18、il-21、干扰素-a、干扰素-b、干扰素-g、il-17、il-21、tnf-a、cxcl13、ccl3(mip-1a)、ccl4(mip-1b)、cd40配体、b细胞活化因子(baff)、flt3配体、ccl21、ccl5、xcl1、ccl19、受体nkg2d及它们的组合。在一些实施方案中，所述细胞还包含编码至少一种抗原结合信号传导受体的一种或多种表达载体。在一些实施方案中，所述至少一种抗原结合信号传导受体选自由以下组成的组：天然t细胞受体、工程化t细胞受体(tcr)、嵌合抗原受体(car)、天然b细胞受体、工程化b细胞受体(bcr)、应激配体受体、模式识别受体及它们的组合。在一些实施方案中，所述细胞还包含编码至少一种car的一种或多种表达载体。