对平行培养孔中PH的控制的制作方法

背景技术：

1、在生物学、工艺技术、药学和医学的许多领域中，需要对生物系统进行高通量筛选以用于进行工艺开发、补料分批优化和介质筛选以及其他可通过实验的平行化来实现的实例。包含多个单独的孔的微孔板是用于实现大量平行操作的一个示例性装置。作为一个实例，对于细胞培养，可将单独培养孔中的每个用培养基填充，接种以将细胞引入到培养基中，并使用摇动培养箱在特定温度下进行孵育。在生长过程期间，可对每个单独培养孔的过程参数包括ph值进行连续测量。

2、对于细胞生长，培养孔中的ph是重要的环境影响。由于细胞的代谢过程而催化反应的酶的活性受到ph值的决定性影响。然而，由于细胞的代谢以及由于培养基组分的消耗，因此培养基的ph值连续地变化。如果缺乏ph控制，则难以实现高细胞密度。因此，期望准确控制ph值。

技术实现思路

1、一般而言，本公开内容涉及对平行培养孔中ph的控制。在一个可能的配置中并且通过非限制性实例，一旦测量了培养孔中的ph，就可以在测量下一个培养孔中的ph之前启动对该培养孔的ph控制(例如，而不是在等待培养孔中的每个的ph均被测量之后启动ph控制)。ph控制可包括将实测ph值与培养孔的预定ph值进行比较以确定是否存在偏差，并且如果存在偏差，则ph控制还可包括对培养孔中ph的调节。

2、在一个方面中，描述了用于控制平行培养孔中ph的示例性系统。示例性系统包含：ph测量系统，其在循环期间依次测量微孔板中包含的多个培养孔中的每个的ph；ph调节系统，其在循环期间调节多个培养孔中的一个或更多个中的ph；以及控制器，其与ph测量系统和ph调节系统通信地耦合。控制器包含处理装置和与处理装置耦合的存储器。存储器存储指令，所述指令当由处理装置执行时，使得控制器从ph测量系统接收多个培养孔中的第一培养孔的实测ph值，以及在从ph测量系统接收多个培养孔中的一个或更多个其他培养孔的一个或更多个另外的实测ph值之前启动对第一培养孔的ph控制。ph控制包括将第一培养孔中的实测ph值与第一培养孔的预定ph值进行比较，基于比较，确定实测ph值是否偏离预定ph值，以及响应于实测ph值偏离预定ph值的确定，产生并向ph调节系统提供信号，以使得ph调节系统调节第一培养孔中的ph以校正偏差。

3、在另一个方面中，描述了用于控制平行培养孔中ph的示例性方法。所述示例性方法包括测量微孔板中包含的多个培养孔中的培养孔中的ph，以及在测量多个培养孔中的至少一个或更多个其他培养孔中的ph之前启动对所述培养孔的ph控制。ph控制包括将所述培养孔中的实测ph与所述培养孔的预定ph进行比较，基于比较，确定实测ph是否偏离预定ph，以及响应于实测ph偏离预定ph的确定，调节所述培养孔中的ph以校正偏差。

4、在另一个方面中，描述了示例性计算机可读非暂态存储介质。计算机可读非暂态存储介质存储指令，所述指令当由至少一个处理装置执行时，使得至少一个处理装置从ph测量系统接收微孔板中包含的多个培养孔中的培养孔的实测ph值，以及在从ph测量系统接收多个培养孔中的一个或更多个其他培养孔的一个或更多个另外的实测ph值之前启动对所述培养孔的ph控制。ph控制还使得至少一个处理装置将所述培养孔中的实测ph值与所述培养孔的预定ph值进行比较，基于比较，确定实测ph值是否偏离预定ph值，以及响应于实测ph值偏离预定ph值的确定，产生并向ph调节系统提供信号，以使得ph调节系统调节所述培养孔中的ph以校正偏差。

技术特征：

1.用于控制平行培养孔中ph的系统，所述系统包含：

2.权利要求1所述的系统，其中所述微孔板可插入到生物反应器或微生物反应器中的一者中。

3.权利要求1所述的系统，其中所述微孔板包含32至48个培养孔。

4.权利要求1所述的系统，其中所述ph测量系统包含：

5.权利要求1所述的系统，其中可通过所述ph测量系统测量的ph范围为3.6至8。

6.权利要求1所述的系统，其中所述ph调节系统包含：

7.权利要求6所述的系统，其中所述流控装置与所述微孔板集成并且包含：

8.权利要求7所述的系统，其中所述多个通道被平面地设置在所述微孔板的底表面下方，以允许所述ph调节流体通过所述多个培养孔中的每个的底表面中的开口从所述流体源输送至所述多个培养孔中的每个。

9.权利要求7所述的系统，其中所述微孔板包含覆盖件并且所述多个通道被包含在所述覆盖件中，以允许所述ph调节流体通过所述多个培养孔中的每个的顶表面中的开口从所述流体源输送至所述多个培养孔中的每个。

10.权利要求7所述的系统，其中所述流控装置是包含所述多个通道和所述多个阀的微流控芯片，并且其中所述微孔板还包含多个储存孔作为含有所述ph调节流体的所述流体源，所述多个储存孔被定位在所述多个阀上方。

11.权利要求6所述的系统，其中所述多个培养孔中的每个的顶表面包含一个或更多个孔口并且所述流控装置是自动移液系统，以通过所述一个或更多个孔口将所述ph调节流体从所述流体源输送至所述多个培养孔中的每个。

12.权利要求6所述的系统，其中为了调节所述第一培养孔中的ph以校正所述偏差，使所述ph调节系统通过所述流控装置从所述流体源向所述第一培养孔引入特定体积的所述ph调节流体，所述特定体积是基于所述控制器算出的校正变量。

13.权利要求6所述的系统，其中所述ph调节流体是液体调节物或二氧化碳气体中的一者。

14.权利要求1所述的系统，其中还使所述控制器进行以下：

15.权利要求14所述的系统，其中所述第一培养孔的所述预定ph值从所述方案获得，所述方案包含与所述多个培养孔对应的ph谱，其中所述ph谱包含所述多个培养孔的预期ph值。

16.权利要求15所述的系统，其中与所述多个培养孔对应的所述ph谱中的至少两个彼此不同。

17.权利要求15所述的系统，其中所述多个培养孔中的至少一个的ph谱包含多个预期ph值，所述多个预期ph值中的每个与时间段对应。

18.权利要求15所述的系统，其中还使得所述控制器进行以下：

19.权利要求14所述的系统，其中所述多个培养孔的ph是由所述方案限定的用于测量的一个过程参数，并且所述方案还限定了用于测量的一个或更多个另外的过程参数，所述一个或更多个另外的过程参数包含溶解氧、生物量和荧光强度中的至少一者。

20.权利要求14所述的系统，其中所述方案限定了所述ph测量系统对所述多个培养孔的ph进行依次测量之间的时间间隔。

21.权利要求1所述的系统，其还包含：

22.权利要求21所述的系统，其中还使得所述控制器进行以下：

23.权利要求1所述的系统，其中所述ph测量系统以预定义图案依次测量所述多个培养孔中的每个的ph。

24.权利要求23所述的系统，其中所述预定义图案是蛇形图案。

25.权利要求23所述的系统，其中所述预定义图案是栅格图案。

26.用于控制平行培养孔中ph的方法，所述方法包括：

27.权利要求26所述的方法，其中调节所述培养孔中的ph以校正所述偏差包括在测量所述培养孔中的ph的约10秒内调节所述培养孔中的ph。

28.权利要求26所述的方法，其中调节所述培养孔中的ph以校正所述偏差包括向所述培养孔中引入ph调节流体。

29.权利要求28所述的方法，其还包括：

30.权利要求29所述的方法，其还包括：

31.权利要求26所述的方法，其中所述ph是在所述培养孔中测量的一个过程参数，并且所述方法还包括：

32.权利要求26所述的方法，其还包括：

33.一个或更多个计算机可读非暂态存储介质，其存储指令，所述指令当由至少一个处理装置执行时使得所述至少一个处理装置进行以下：

技术总结
描述了用于控制pH的工作流程和相关系统，其允许在微孔板的平行培养孔中进行实时pH调节。例如，由pH测量系统、控制器和pH调节系统构成的生物过程控制系统实现了闭合控制回路，其中将通过所述pH测量系统测量的培养孔的pH与所述培养孔的预定pH进行比较，并且如果存在偏差，则pH调节系统调节所述培养孔中的pH以校正所述偏差，同时所述系统继续测量、评价并且如果需要的话调节剩余的微孔板培养孔。因此，通过在接收所测量pH之后实时进行每孔pH评价和调节而不是等到所有培养孔的pH均被测量之后进行，被用作pH调节的基础的所测量pH是当前的、准确的测量值。

技术研发人员：卡伊·乌韦·诺伊曼
受保护的技术使用者：贝克曼库尔特有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25