血清素5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体反向激动剂

背景技术：

1、约34％的fda批准药物靶向g蛋白偶联受体(gpcr)，其中许多介导胺能神经传递(hauser等人，2017)。至少13种血清素(5-羟色胺，5-ht)gpcr包括5-ht2a、5-ht2b和5-ht2c受体(r)，代表了有前景的神经治疗靶点。然而，广泛的结构同源性使选择性治疗药物的设计变得复杂。例如，5-ht2型受体在结构保守区域内的氨基酸同一性为60-70％，与组胺受体(h1r)的同一性为27-31％(pandy-szekeres等人，2018)。

2、5-ht2ar拮抗作用可提高非典型抗精神病药物对精神分裂症、幻觉和妄想的效力(meltzer,1999；weiner等人，2001；hacksell等人，2014)。此外，5-ht2cr的反向激动作用(非典型抗精神病药物多重药理学的支柱)可能是广泛性焦虑、重度抑郁和精神分裂症的药物治疗(chagraoui等人，2016；demireva等人，2018)。

3、选择性5-ht2a/5-ht2cr反向激动剂匹马凡色林(pimavanserin，pima)获批用于治疗与帕金森病精神病相关的幻觉和妄想(meltzer，1999；cummings等人，2014)，但5-ht2cr对pima效力的作用尚不清楚(stahl，2016)。同时，5-ht2br的激活与心脏瓣膜病有关(rothman等人，2000；ayme-dietrich等人，2017)，5-ht2br的缺乏或拮抗与实验动物和人类的精神病样和冲动行为有关(bevilacqua等人，2010；pitychoutis等人，2015)。因此，抗精神病药物与5-ht2br结合可能是不期望的。同样，h1r代表cns穿透药物的常见“脱靶”(weiner等人，2001)，h1r拮抗作用与镇静催眠作用相关(nicholson等人，1991；stahl，2008)。值得注意的是，pima对h1r无亲和力，似乎不会导致人类白天嗜睡(cummings等人，2014；meltzer等人，2010；ancoli-israel等人，2011；fava等人，2019)。受体的结构同源性、5-ht受体的广泛分布和各种副作用，如qt间期延长、运动问题和非特异性受体结合，妨碍了受试者适应症的准确靶向。需要选择性更高的5-ht2a、5-ht2b和5-ht2c受体调节剂。

4、通过中枢神经系统(cns)和外周的受体，5-羟色胺可以调节体内的许多器官系统，包括心脏功能、心血管系统、胃肠道(gi)系统、泌尿生殖系统、内分泌系统、代谢、生殖功能和妊娠以及cns。靶向外周5-ht受体可影响机体多个系统。

技术实现思路

1、本技术提供了新型4-苯基-2-二甲基氨基四氢萘(4-pat)化合物，已证明其对一种或多种5-ht2a-c受体具有反向激动作用。这些化合物在抗精神病药物剂量下不会引起镇静作用。所述技术证明了可预测4-pat化合物取代基的选择性效力和立体化学的机制。所述技术还提供了新型5-羟色胺受体调节化合物，不会在大脑(或cns)中大量积累，因此可用于治疗疾病或外周疾病。

2、所述技术可通过以下特征列表进一步总结。

3、1.用于选择性调节血清素5-ht2a和5-ht2c受体中的一种或多种的化合物，所述化合物具有根据式i的结构：

4、

5、其中y选自

6、

7、其中共价键z连接在y的任何碳原子上；

8、其中y未被取代或被一个或多个v部分取代，每个v部分独立地选自-f、-cl、-br、-i、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-nh(ch2ch3)、-n(ch2ch3)2、-c＝nh、-c＝nnh2、-c＝onh2、-no2、-no、-cn、-n3、-n＝c＝o、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-c＝ooh、-ch2c＝ooh、-s＝och3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2oh、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2n(ch3)2、-oh、-ocn、-och3、-och2ch3、-ch2oh、-ch2ch2oh、-chohch2oh、-chohch3、-sh、-scn、-sch3、-sch2ch3、-ch2sh、-ch2ch2sh、-chshch2sh、-chshch3、以及取代或未取代的噻吩、呋喃基、苯基和吡啶基；且

9、其中，所述化合物包含至少50％的选自2r4r、2s4s、2r4s和2s4r的立体异构体的单一立体异构体；

10、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

11、2.根据特征1所述的化合物，其中一个或多个部分v选自：

12、

13、其中v通过共价键与v的碳5-碳7中的任何一个连接到y上；以及其中v被一个或多个取代基w取代，每个取代基w独立地选自-f、-cl、-br、-i、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-nh(ch2ch3)、-n(ch2ch3)2、-c＝nh、-c＝nnh2、-c＝onh2、-no2、-no、-cn、-n3、-n＝c＝o、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-c＝ooh、-ch2c＝ooh、-s＝och3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2oh、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2n(ch3)2、-oh、-ocn、-och3、-och2ch3、-ch2oh、-ch2ch2oh、-chohch2oh、-chohch3、-sh、-scn、-sch3、-sch2ch3、-ch2sh、-ch2ch2sh、-chshch2sh和-chshch3。

14、3.根据上述特征任一项所述的化合物，其中所述化合物包含至少60％、70％、80％、90％、95％或99％的所述单一立体异构体。

15、4.根据上述特征任一项所述的化合物，其中y通过连接在y的碳原子x上的键z与c结合。

16、5.根据上述特征任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物：

17、

18、

19、

20、

21、

22、

23、

24、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

25、6.根据上述特征任一项所述的化合物，其中所述化合物是5-ht2a和5-ht2c受体中一种或多种的中性拮抗剂或反向激动剂。

26、7.根据上述特征任一项所述的化合物，其中所述化合物在生理相关水平下施用于受试者时不会引起镇静。

27、8.根据上述特征任一项所述的化合物，其中所述化合物与5-ht2a受体和/或5-ht2c受体的结合亲和力大于与5-ht2b受体的结合亲和力。

28、9.根据上述特征任一项所述的化合物，其中所述化合物与5-ht2a受体和5-ht2c受体的结合亲和力大于与5-ht1a、5-ht2b、5-ht7、d2、d3、α1a和/或α1b受体的结合亲和力。

29、10.根据上述特征任一项所述的化合物，其中所述化合物在生理相关水平是组胺(h1)受体的中性拮抗剂或反向激动剂。

30、11.根据上述特征任一项所述的化合物，其中所述化合物对5-ht2a受体和/或5-ht2c受体的结合亲和力大于对h1受体的结合亲和力。

31、12.根据上述特征任一项所述的化合物，其中一个或多个部分v和/或w在生理ph下包含正电荷和/或负电荷。

32、13.根据特征12所述的化合物，包括药学上可接受的阴离子，所述阴离子包括醋酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、樟脑磺酸盐、癸酸盐(caprate)、己酸盐(caproate)、辛酸盐(caprylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、癸酸盐(decanoate)、十二烷基硫酸盐、乙二酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、谷氨酸盐、乙醇酸盐、己酸盐(hexanoate)、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、辛酸盐(octanoate)、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、十二水合磷酸二氢盐、二水合磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐(sabacate)、硬脂酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、硫氰酸盐、或十一烯酸盐。

33、14.根据特性12所述的化合物，包括药学上可接受的阳离子，包括铝、精氨酸、苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、锂、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠、三乙胺或锌。

34、15.根据上述特征任一项所述的化合物，其中所述化合物包括水合物或溶剂化物，所述水合物或溶剂化物包括一个或多个水分子和/或一个或多个溶剂分子，通过氢键和/或离子键与化合物和/或与化合物相关的阴离子或阳离子结合。

35、16.根据上述特征任一项所述的化合物，其中所述化合物包括18f、19f、75br、76br、123i、124i、125i、131i、11c、13c、13n、15o、或3h中的一种或多种。

36、17.根据上述特征任一项所述的化合物，其中所述化合物选择性调节5-ht2a和/或5-ht2c受体的生理活性，而不是5-ht1a、5-ht2b、5ht7、d2、α1a和α1b受体中的一种或多种的生理活性。

37、18.根据特征17所述的化合物，其中所述选择性调节与结合亲和力、反向激动作用、激动作用、部分激动作用、变构激动作用、拮抗作用、部分拮抗作用或变构拮抗作用的差异相关。

38、19.一种药物组合物，包括有效治疗量的根据上述特征任一项所述的化合物和辅料。

39、20.根据特征19所述的药物组合物，包括一定量的上述化合物，有助于治疗精神病、脆性x综合征、孤独症、物质使用障碍或冲动行为。

40、21.根据特征19所述的药物组合物，包括一定量的所述化合物，所述化合物有助于治疗高血压、偏头痛、肥胖、肠易激综合征、帕金森病、注意缺陷多动症、焦虑或广泛性焦虑、抑郁、精神分裂症、暴食症、阿片类药物使用障碍、苯丙胺使用障碍、恐慌症、社交焦虑症、强迫症、疼痛、阿尔茨海默病或亨廷顿病。

41、22.根据特征19所述的药物组合物，其中所述化合物包括(2r,4s)-(反式)-4-(3-(噻吩-2-基)苯基)-n,n-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺、(2r,4s)-(反式)-4-(3-(呋喃-2-基)苯基)-n,n-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺、或(2s,4s)-(顺式)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-n,n-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺。

42、23.一种辅助治疗疾病或障碍的方法，包括对有需要的哺乳动物受试者施用有效量的根据特征1-18任一项所述的化合物。

43、24.根据特征23所述的方法，其中所述化合物作为特征19-22中任一项所述的药物组合物施用。

44、25.根据特征23或特征24所述的方法，其中所述施用不会引起镇静、头晕和/或体位性低血压。

45、26.根据特征23所述的方法，其中疾病或障碍是神经精神疾病，所述神经精神疾病选自精神病、脆性x综合征、孤独症、物质使用障碍和冲动行为。

46、27.根据特征23所述的方法，其中疾病或障碍选自高血压、偏头痛、肥胖、肠易激综合征、帕金森病、注意力缺陷多动症、焦虑或广泛性焦虑、抑郁、精神分裂症、暴食症、阿片类药物使用障碍、苯丙胺使用障碍、恐慌症、社交焦虑障碍、强迫症、疼痛、阿尔茨海默病或亨廷顿病。

47、28.根据特征23-27任一项所述的方法，其中所述施用导致受试者5-羟色胺5-ht2a或5-ht2c受体的选择性调节。

48、29.根据特征18所述的方法，其中选择性调节包括反向激动、激动、部分激动、变构激动、拮抗、部分拮抗、变构拮抗或与不同受体类型的结合亲和力差异。

49、30.根据特征1-18任一项所述的化合物或特征19-22所述的组合物在治疗或预防哺乳动物受试者中的精神病、脆性x综合征、孤独症、物质使用障碍、冲动行为、高血压、偏头痛、肥胖、肠易激综合征、帕金森病、注意缺陷多动症、焦虑或广泛性焦虑、抑郁、精神分裂症、暴食症、阿片类药物使用障碍、苯丙胺使用障碍、恐慌症、社交焦虑障碍、强迫症、疼痛、阿尔茨海默病和/或亨廷顿病的用途。

50、31.根据特征30所述的用途，其中所述用途不会对受试者造成镇静。

51、32.根据特征30所述的用途，其中所述用途不会激动受试者的5-ht2b受体和/或拮抗h1受体。

52、33.用于选择性调节一种或多种外周5-羟色胺5-ht2a、5-ht2b和5-ht2c受体的化合物，所述化合物具有根据式i的结构：

53、

54、其中e是选自-n+(ch3)3、-n+(ch3)2(ch2ch3)、-n+(ch3)(ch2ch3)2、和-n+(ch2ch3)3的季胺；

55、其中y选自：

56、

57、其中共价键z连接在y的任何碳原子上；

58、其中y未被取代或被一个或多个v部分取代，每个v部分独立地选自-f、-cl、-br、-i、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-nh(ch2ch3)、-n(ch2ch3)2、-c＝nh、-c＝nnh2、-c＝onh2、-no2、-no、-cn、-n3、-n＝c＝o、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-c＝ooh、-ch2c＝ooh、-s＝och3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2oh、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2n(ch3)2、-oh、-ocn、-och3、-och2ch3、-ch2oh、-ch2ch2oh、-chohch2oh、-chohch3、-sh、-scn、-sch3、-sch2ch3、-ch2sh、-ch2ch2sh、-chshch2sh、-chshch3以及取代或未取代的噻吩、呋喃基、苯基和吡啶基；以及

59、其中，所述化合物包含至少50％的选自2r4r、2s4s、2r4s和2s4r的立体异构体的单一立体异构体；

60、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

61、34.根据特征33所述的化合物，其中一个或多个部分v选自：

62、

63、其中v通过共价键与v的碳5-碳7中的任何一个连接到y上；且

64、其中v被一个或多个取代基w取代，每个取代基w独立地选自-f、-cl、-br、-i、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-nh(ch2ch3)、-n(ch2ch3)2、-c＝nh、-c＝nnh2、-c＝onh2、-no2、-no、-cn、-n3、-n＝c＝o、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-c＝ooh、-ch2c＝ooh、-s＝och3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2oh、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2n(ch3)2、-oh、-ocn、-och3、-och2ch3、-ch2oh、-ch2ch2oh、-chohch2oh、-chohch3、-sh、-scn、-sch3、-sch2ch3、-ch2sh、-ch2ch2sh、-chshch2sh和-chshch3。

65、35.根据特征33或34的所述化合物，其中所述化合物包括至少60％、70％、80％、90％、95％或99％的所述单一立体异构体。

66、36.根据特征33-35任一项所述的化合物，其中y通过连接在y的碳原子x上的键z与c结合。

67、37.根据特征33-36任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：

68、

69、

70、

71、

72、

73、

74、

75、

76、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

77、38.根据特征33-37任一项所述的化合物，其中所述化合物是5-ht2a、5-ht2b和5-ht2c受体中的一种或多种的拮抗剂、中性拮抗剂或反向激动剂。

78、39.根据特征33-38任一项所述的化合物，其中所述化合物与5-ht2a、5-ht2b和/或5-ht2c受体的结合亲和力大于与5-ht1a、5-ht7、d2、d3、α1a和/或α1b受体的结合亲和力。

79、40.根据特征33-39中任一项所述的化合物，包括药学上可接受的阴离子，所述阴离子选自醋酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、樟脑磺酸盐、癸酸盐(caprate)、己酸盐、辛酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、癸酸盐(decanoate)、十二烷基硫酸盐、乙二酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、谷氨酸盐、乙醇酸盐、己酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、十二水合磷酸二氢盐、二水合磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、硫氰酸盐和十一烯酸盐。

80、41.根据特征33-40任一项所述的化合物，其中所述化合物包括18f、19f、75br、76br、123i、124i、125i、131i、11c、13c、13n、15o或3h中的一种或多种。

81、42.根据特征33-41任一项所述的化合物，其中所述化合物选择性调节5-ht2a、5-ht2b和/或5-ht2c受体的生理活性，而不是5-ht1a、5ht7、d2、d3、α1a和α1b受体中一种或多种的生理活性。

82、43.根据特征42所述的化合物，其中所述选择性调节与结合亲和力、反向激动作用、激动作用、部分激动作用、变构激动作用、拮抗作用、部分拮抗作用或变构拮抗作用的差异相关。

83、44.一种药物组合物，包括特征33-43任一项所述的化合物和辅料。

84、45.根据特征44所述的药物组合物，其中所述化合物包括(2r,4s)-(反式)-4-(3-(噻吩-2-基)苯基)-n,n,n-三甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺、(2r,4s)-(反式)-4-(3-(呋喃-2-基)苯基)-n,n,n-三甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺或(2s,4s)-(顺式)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-n,n,n-三甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺。

85、46.一种辅助治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物受试者施用有效量的根据特征33-43任一项所述的化合物或根据特征44-45任一项所述的药物组合物。

86、47.根据特征46所述的方法，其中所述疾病或障碍选自高血压、血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、房颤、动脉粥样硬化、瓣膜动脉粥样硬化、心脏纤维化、肥胖、肠易激综合征和缺乏膀胱控制。

87、48.根据特征47所述的方法，其中受试者进一步患有神经精神疾病或障碍，如抑郁症。

88、49.根据特征46-48任一项所述的方法，其中所述方法在外周5-ht-2a、5-ht2b和/或5-ht2c受体上产生反向激动、拮抗、部分拮抗或变构拮抗作用。

89、此处使用的术语“室温”是指约15-30℃范围内的温度。

90、此处使用的术语“约”是指在规定值±10％、5％、1％或0.5％范围内。

91、正如本文所使用的，“基本上包括”允许纳入不会对权利要求的基本和新特征产生实质性影响的材料或步骤。在本文中，“由...组成”一词的任何描述，特别是在组合物组分的描述或装置的元件的描述中，可以使用“由...组成”或“基本上由...组成”的替代表述进行交换。