用于IFN-γ信号传导途径调节的寡核苷酸

发明领域本公开涉及新型ifn-γ信号传导途径靶基因靶向序列、新型分支寡核苷酸以及用于治疗和预防ifn-γ相关的白癜风的新方法。

背景技术：

1、白癜风是一种由cd8+细胞毒性t细胞介导的自身免疫性皮肤病，所述cd8+细胞毒性t细胞攻击黑素细胞并导致受影响的皮肤区域出现白斑。ifn-γ信号传导参与白癜风的发病机制。具体而言，自身免疫通过jak-stat途径激活表皮角质形成细胞中的ifn-γ信号传导，并诱导趋化剂cxcl9和cxcl10的表达，进而促进cd8+细胞毒性t细胞的进一步浸润以实现皮肤脱色。

2、目前还没有美国食品和药物管理局(u.s.food and drug administration)批准的用于白癜风治疗的药物。标签外治疗(off-label treatment)(包括光疗、局部类固醇和小分子药物)通常需要重复施用，不仅耗时，而且由于大剂量暴露可能与长期安全问题相关。最近在了解ifn-γ信号传导在白癜风中的致病作用方面的进展使得小分子jak抑制剂治疗具有可接受的功效，并显著改善了患者的生活质量。然而，那些jak抑制剂是“泛jak抑制剂”，其根据亚型jak1、jak2、jak3和tyk2阻断多种细胞因子受体信号传导。因此，具有长期功效和改善的选择性的针对ifn-γ信号传导的靶向治疗仍有待实现。

3、因此，需要减少参与ifn-γ信号传导的蛋白质的表达以治疗白癜风和相关病症。

技术实现思路

1、在一方面，本公开提供了一种靶向ifn-γ信号传导途径靶基因的寡核苷酸，所述ifn-γ信号传导途径靶基因选自由ifngr1、jak1、jak2或stat1组成的组，其包含与seq idno:1-96中的任一个基本上互补的序列。

2、在一方面，本公开提供了一种靶向ifn-γ信号传导途径靶基因的寡核苷酸，所述ifn-γ信号传导途径靶基因选自由ifngr1、jak1、jak2或stat1组成的组，其包含与seq idno:1-6中的任一个基本上互补的序列。

3、在另一方面，本公开提供了一种rna分子，其包含与seq id no:1-96中任一个的核酸序列基本上互补的序列。

4、在某些实施方案中，rna分子的长度为8个核苷酸至80个核苷酸(例如，8个核苷酸、9个核苷酸、10个核苷酸、11个核苷酸、12个核苷酸、13个核苷酸、14个核苷酸、15个核苷酸、16个核苷酸、17个核苷酸、18个核苷酸、19个核苷酸、20个核苷酸、21个核苷酸、22个核苷酸、23个核苷酸、24个核苷酸、25个核苷酸、26个核苷酸、27个核苷酸、28个核苷酸、29个核苷酸、30个核苷酸、31个核苷酸、32个核苷酸、33个核苷酸、34个核苷酸、35个核苷酸、36个核苷酸、37个核苷酸、38个核苷酸、39个核苷酸、40个核苷酸、41个核苷酸、42个核苷酸、43个核苷酸、44个核苷酸、45个核苷酸、46个核苷酸、47个核苷酸、48个核苷酸、49个核苷酸、50个核苷酸、51个核苷酸、52个核苷酸、53个核苷酸、54个核苷酸、55个核苷酸、56个核苷酸、57个核苷酸、58个核苷酸、59个核苷酸、60个核苷酸、61个核苷酸、62个核苷酸、63个核苷酸、64个核苷酸、65个核苷酸、66个核苷酸、67个核苷酸、68个核苷酸、69个核苷酸、70个核苷酸、71个核苷酸、72个核苷酸、73个核苷酸、74个核苷酸、75个核苷酸、76个核苷酸、77个核苷酸、78个核苷酸、79个核苷酸或80个核苷酸长度)。

5、在某些实施方案中，rna分子的长度为10至50个核苷酸(例如，10个核苷酸、11个核苷酸、12个核苷酸、13个核苷酸、14个核苷酸、15个核苷酸、16个核苷酸、17个核苷酸、18个核苷酸、19个核苷酸、20个核苷酸、21个核苷酸、22个核苷酸、23个核苷酸、24个核苷酸、25个核苷酸、26个核苷酸、27个核苷酸、28个核苷酸、29个核苷酸、30个核苷酸、31个核苷酸、32个核苷酸、33个核苷酸、34个核苷酸、35个核苷酸、36个核苷酸、37个核苷酸、38个核苷酸、39个核苷酸、40个核苷酸、41个核苷酸、42个核苷酸、43个核苷酸、44个核苷酸、45个核苷酸、46个核苷酸、47个核苷酸、48个核苷酸、49个核苷酸或50个核苷酸)。

6、在某些实施方案中，rna分子包含约15个核苷酸至约25个核苷酸长度。在某些实施方案中，rna分子的长度为15至25个核苷酸(例如，15个核苷酸、16个核苷酸、17个核苷酸、18个核苷酸、19个核苷酸、20个核苷酸、21个核苷酸、22个核苷酸、23个核苷酸、24个核苷酸或25个核苷酸长度)。

7、在某些实施方案中，rna分子具有与seq id no:143-244中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列。

8、在某些实施方案中，rna分子具有与表10-15中陈述的序列中任一个的核酸序列至少85％同一(例如，与表10-15中陈述的序列中任一个的核酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一)的核酸序列。在某些实施方案中，rna分子具有与表10-15中陈述的序列中任一个的核酸序列至少90％同一(例如，与表10-15中陈述的序列中任一个的核酸序列90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一)的核酸序列。在某些实施方案中，rna分子具有与表10-15中陈述的序列中任一个的核酸序列至少95％同一(例如，与表10-15中陈述的序列中任一个的核酸序列95％、96％、97％、98％、99％或100％同一)的核酸序列。在某些实施方案中，rna分子具有表10-15中陈述的序列中任一个的核酸序列。

9、在某些实施方案中，rna分子包含单链(ss)rna或双链(ds)rna。

10、在某些实施方案中，rna分子是包含有义链和反义链的dsrna。反义链可以包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列。例如，在某些实施方案中，反义序列与seq id no:1的核酸序列基本上互补。在某些实施方案中，反义序列与seq id no:2的核酸序列基本上互补。在某些实施方案中，反义序列与seq id no:3的核酸序列基本上互补。在某些实施方案中，反义序列与seq id no:4的核酸序列基本上互补。在某些实施方案中，反义序列与seq id no:5的核酸序列基本上互补。在某些实施方案中，反义序列与seqid no:6的核酸序列基本上互补。

11、在某些实施方案中，dsrna包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列的至少10、11、12或13个连续核苷酸具有互补性的反义链。例如，在某些实施方案中，dsrna包含与seqid no:1-6中任一个的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段(例如，seq id no:1的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段、seq id no:2的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段、seq id no:3的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段、seq id no:4的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段、seq id no:5的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段或seqid no:6的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段)具有互补性的反义链。

12、在某些实施方案中，dsrna包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列的15至25个连续核苷酸的区段具有互补性的反义链。例如，反义链可以与seq id no:1的核酸序列的15个连续核苷酸、16个连续核苷酸、17个连续核苷酸、18个连续核苷酸、19个连续核苷酸、20个连续核苷酸、21个连续核苷酸、22个连续核苷酸、23个连续核苷酸、24个连续核苷酸或25个连续核苷酸的区段具有互补性。在某些实施方案中，反义链与seq id no:2的核酸序列的15个连续核苷酸、16个连续核苷酸、17个连续核苷酸、18个连续核苷酸、19个连续核苷酸、20个连续核苷酸、21个连续核苷酸、22个连续核苷酸、23个连续核苷酸、24个连续核苷酸或25个连续核苷酸的区段具有互补性。在某些实施方案中，反义链与seq id no:3的核酸序列的15个连续核苷酸、16个连续核苷酸、17个连续核苷酸、18个连续核苷酸、19个连续核苷酸、20个连续核苷酸、21个连续核苷酸、22个连续核苷酸、23个连续核苷酸、24个连续核苷酸或25个连续核苷酸的区段具有互补性。在某些实施方案中，反义链与seq id no:4的核酸序列的15个连续核苷酸、16个连续核苷酸、17个连续核苷酸、18个连续核苷酸、19个连续核苷酸、20个连续核苷酸、21个连续核苷酸、22个连续核苷酸、23个连续核苷酸、24个连续核苷酸或25个连续核苷酸的区段具有互补性。在某些实施方案中，反义链与seq id no:5的核酸序列的15个连续核苷酸、16个连续核苷酸、17个连续核苷酸、18个连续核苷酸、19个连续核苷酸、20个连续核苷酸、21个连续核苷酸、22个连续核苷酸、23个连续核苷酸、24个连续核苷酸或25个连续核苷酸的区段具有互补性。在某些实施方案中，反义链与seq id no:6的核酸序列的15个连续核苷酸、16个连续核苷酸、17个连续核苷酸、18个连续核苷酸、19个连续核苷酸、20个连续核苷酸、21个连续核苷酸、22个连续核苷酸、23个连续核苷酸、24个连续核苷酸或25个连续核苷酸的区段具有互补性。

13、在某些实施方案中，dsrna包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列具有至多3个错配的反义链。例如，相对于seq id no:1的核酸序列，反义链可以具有0-3个错配(例如，0个错配、1个错配、2个错配或3个错配)。在某些实施方案中，相对于seq id no:2的核酸序列，反义链可以具有0-3个错配(例如，0个错配、1个错配、2个错配或3个错配)。在某些实施方案中，相对于seq id no:3的核酸序列，反义链可以具有0-3个错配(例如，0个错配、1个错配、2个错配或3个错配)。在某些实施方案中，相对于seq id no:4的核酸序列，反义链可以具有0-3个错配(例如，0个错配、1个错配、2个错配或3个错配)。在某些实施方案中，相对于seq id no:5的核酸序列，反义链可以具有0-3个错配(例如，0个错配、1个错配、2个错配或3个错配)。在某些实施方案中，相对于seq id no:6的核酸序列，反义链可以具有0-3个错配(例如，0个错配、1个错配、2个错配或3个错配)。

14、在某些实施方案中，dsrna包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列完全互补的反义链。

15、在某些实施方案中，dsrna包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列至少85％同一(例如，与seq id no:1-6中任一个的核酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一)的反义链。在某些实施方案中，dsrna包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列至少90％同一(例如，与seq id no:1-6中任一个的核酸序列90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一)的反义链。在某些实施方案中，dsrna包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列至少95％同一(例如，与seq id no:1-6中任一个的核酸序列95％、96％、97％、98％、99％或100％同一)的反义链。在某些实施方案中，dsrna包含具有seq id no:1-6中任一个的核酸序列的反义链。

16、在某些实施方案中，反义链和/或有义链包含约15个核苷酸至25个核苷酸长度。例如，在某些实施方案中，反义链和/或有义链的长度为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个核苷酸。

17、在某些实施方案中，反义链长度为20个核苷酸。在某些实施方案中，反义链长度为21个核苷酸。在某些实施方案中，反义链长度为22个核苷酸。在某些实施方案中，有义链长度为15个核苷酸。在某些实施方案中，有义链长度为16个核苷酸。在某些实施方案中，有义链长度为18个核苷酸。在某些实施方案中，有义链长度为20个核苷酸。

18、在某些实施方案中，反义链的长度为20个核苷酸，而有义链的长度为15个核苷酸或16个核苷酸。

19、在某些实施方案中，反义链的长度为21个核苷酸，而有义链的长度为15个核苷酸或16个核苷酸。

20、在一些实施方案中，反义链的长度为20个核苷酸或21个核苷酸，而有义链的长度为15个核苷酸。

21、在一些实施方案中，反义链的长度为20个核苷酸或21个核苷酸，而有义链的长度为16个核苷酸。

22、在某些实施方案中，反义链的长度为20个核苷酸，而有义链的长度为15个核苷酸。

23、在某些实施方案中，反义链的长度为21个核苷酸，而有义链的长度为16个核苷酸。

24、在某些实施方案中，dsrna包含15个碱基对至20个碱基对(例如，15个碱基对、16个碱基对、17个碱基对、18个碱基对、19个碱基对或20个碱基对)的双链区域。在某些实施方案中，dsrna包含15个碱基对的双链区。在某些实施方案中，dsrna包含16个碱基对的双链区。在某些实施方案中，dsrna包含18个碱基对的双链区。在某些实施方案中，dsrna包含20个碱基对的双链区。

25、在某些实施方案中，dsrna包含平末端。在某些实施方案中，dsrna包含至少一个单链核苷酸突出端。在某些实施方案中，dsrna包含约2个核苷酸至5个核苷酸的单链核苷酸突出端。

26、在某些实施方案中，dsrna包含天然存在的核苷酸。

27、在某些实施方案中，dsrna包含至少一种修饰的核苷酸。

28、在某些实施方案中，修饰的核苷酸包括2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-脱氧-2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧-修饰的核苷酸、锁定的核苷酸、脱碱基核苷酸、2'-氨基修饰的核苷酸、2'-烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸或其混合物。

29、在某些实施方案中，dsrna包含至少一种修饰的核苷酸间键。

30、在某些实施方案中，修饰的核苷酸间键包含硫代磷酸酯核苷酸间键。在某些实施方案中，dsrna包含4-16个硫代磷酸酯核苷酸间键(例如，4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个硫代磷酸酯键联)。在某些实施方案中，dsrna包含8-13个硫代磷酸酯核苷酸间键(例如，9、10、11、12或13个硫代磷酸酯键联)。

31、在某些实施方案中，dsrna包含至少一种式i修饰的核苷酸间键：

32、

33、其中：

34、b是碱基配对部分；

35、w选自由o、och2、och、ch2和ch组成的组；

36、x选自由卤代基、羟基和c1-6烷氧基组成的组；

37、y选自由o-、oh、or、nh-、nh2、s-和sh组成的组；

38、z选自由o和ch2组成的组；

39、r是保护基；并且

40、是任选的双键。

41、在某些实施方案中，当w为ch时，为双键。

42、在某些实施方案中，当w选自由o、och2、och、ch2组成的组时，为单键。

43、在某些实施方案中，dsrna包含至少80％的化学修饰核苷酸(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的化学修饰核苷酸)。在某些实施方案中，dsrna为完全化学修饰的。在某些实施方案中，dsrna包含至少70％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的2'-o-甲基修饰)。

44、在某些实施方案中，dsrna包含约80％至约90％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的2'-o-甲基核苷酸修饰)。在某些实施方案中，dsrna包含约83％至约86％的2'-o-甲基修饰(例如，约83％、84％、85％或86％的2'-o-甲基修饰)。

45、在某些实施方案中，dsrna包含约70％至约80％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％或80％的2'-o-甲基核苷酸修饰)。在某些实施方案中，dsrna包含约75％至约78％的2'-o-甲基修饰(例如，约75％、76％、77％或78％的2'-o-甲基修饰)。

46、在某些实施方案中，反义链包含至少80％的化学修饰核苷酸(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的化学修饰核苷酸)。在某些实施方案中，反义链是完全化学修饰的。在某些实施方案中，反义链包含至少70％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的2'-o-甲基修饰)。在某些实施方案中，反义链包含约70％至90％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的2'-o-甲基修饰)。在某些实施方案中，反义链包含约85％至约90％的2'-o-甲基修饰(例如，约85％、86％、87％、88％、89％或90％的2'-o-甲基修饰)。

47、在某些实施方案中，反义链包含约75％至约85％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，约75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％的2'-o-甲基核苷酸修饰)。在某些实施方案中，反义链包含约76％至约80％的2'-o-甲基修饰(例如，约76％、77％、78％、79％或80％的2'-o-甲基修饰)。

48、在某些实施方案中，有义链包含至少80％的化学修饰核苷酸(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的化学修饰核苷酸)。在某些实施方案中，有义链是完全化学修饰的。在某些实施方案中，有义链包含至少65％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的2'-o-甲基修饰)。在某些实施方案中，有义链包含100％的2'-o-甲基核苷酸修饰。

49、在某些实施方案中，有义链包含约70％至85％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％的2'-o-甲基核苷酸修饰)。在某些实施方案中，有义链包含约75％至约80％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，约75％、76％、77％、78％、79％或80％的2'-o-甲基核苷酸修饰)。

50、在某些实施方案中，有义链包含约65％至约75％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，约65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％或75％的2'-o-甲基核苷酸修饰)。在某些实施方案中，有义链包含约67％至约73％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，约67％、68％、69％、70％、71％、72％或73％的2'-o-甲基核苷酸修饰)。

51、在某些实施方案中，有义链包含反义链和有义链之间的一个或多个核苷酸错配。在某些实施方案中，一种或多种核苷酸错配存在于有义链5'端的位置2、6和12。在某些实施方案中，核苷酸错配存在于有义链5'端的位置2、6和12。

52、在某些实施方案中，反义链包含5'磷酸酯、5'-烷基膦酸酯、5'亚烷基膦酸酯或5'烯基膦酸酯。

53、在某些实施方案中，反义链包含5'乙烯基膦酸酯。

54、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含交替的2'-甲氧基-核糖核苷酸和2'-氟-核糖核苷酸；(3)反义链5'端的位置2和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含交替的2'-甲氧基-核糖核苷酸和2'-氟-核糖核苷酸；并且(7)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

55、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少70％的2'-o-甲基修饰(例如，约75％至约80％或约85％至约90％的2'-o-甲基修饰)；(3)反义链5'端的位置14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含至少65％的2'-o-甲基修饰(例如，约65％至约75％或约75％至约80％的2'-o-甲基修饰)；并且(7)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

56、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少85％的2'-o-甲基修饰；(3)反义链5'端的位置2和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含100％的2'-o-甲基修饰；并且(7)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

57、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰；(3)反义链5'端的位置4、5、6和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含100％的2'-o-甲基修饰；并且(7)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

58、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少85％的2'-o-甲基修饰(例如，约85％至约90％的2'-o-甲基修饰)；(3)反义链5'端的位置2和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，反义链5'端的位置2和14处的核苷酸可以是2'-氟核苷酸)；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰(例如，约75％至约80％的2'-o-甲基修饰)；(7)有义链3'端的位置7、10和11处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，有义链3'端的位置7、10和11处的核苷酸是2'-氟核苷酸)；并且(8)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

59、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰(例如，约75％至约80％的2'-o-甲基修饰)；(3)反义链5'端的位置2、4、5、6和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，反义链5'端的位置2、6、14和16处的核苷酸可以是2'-氟核苷酸)；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含100％的2'-o-甲基修饰；并且(7)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

60、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰(例如，约75％至约80％的2'-o-甲基修饰)；(3)反义链5'端的位置2、6、14和16处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，反义链5'端的位置2、6、14和16处的核苷酸可以是2'-氟核苷酸)；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含至少65％的2'-o-甲基修饰(例如，约65％至约75％的2'-o-甲基修饰)；(7)有义链3'端的位置7、9、10和11处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，有义链3'端的位置7、9、10和11处的核苷酸是2'-氟核苷酸)；并且(8)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

61、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与seq id no:1-6的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰；(3)反义链5'端的位置2、6、和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含至少80％的2'-o-甲基修饰；(7)有义链3'端的位置7、10和11处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；并且(8)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

62、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰(例如，约75％至约80％的2'-o-甲基修饰)；(3)反义链5'端的位置2、6、14、16和20处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，反义链5'端的位置2、6、14、16和20处的核苷酸可以是2'-氟核苷酸)；(4)反义链3'端的位置1-7和19-20处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含至少65％的2'-o-甲基修饰(例如，约65％至约75％的2'-o-甲基修饰)；(7)有义链3'端的位置7、9、10和11处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，有义链3'端的位置7、9、10和11处的核苷酸是2'-氟核苷酸)；并且(8)有义链5'端的位置1-2和14-15处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

63、在某些实施方案中，功能部分连接到反义链的5'端和/或3'端。在某些实施方案中，功能部分连接到有义链的5'端和/或3'端。在某些实施方案中，功能部分连接到有义链的3'末端。

64、在某些实施方案中，功能部分包含疏水部分。

65、在某些实施方案中，疏水部分选自由以下组成的组：脂肪酸、类固醇、开环类固醇、脂质、神经节苷脂、核苷类似物、内源性大麻素、维生素及其混合物。

66、在某些实施方案中，类固醇选自由胆固醇和石胆酸(lca)组成的组。

67、在某些实施方案中，脂肪酸选自由二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)和二十二烷酸(dca)组成的组。

68、在某些实施方案中，维生素选自由胆碱、维生素a、维生素e及其衍生物或代谢物组成的组。

69、在某些实施方案中，维生素选自由视黄酸和α-生育酚琥珀酸酯组成的组。

70、在某些实施方案中，功能部分为肉豆蔻酸(myr)。在某些实施方案中，功能部分为三肉豆蔻酸(myr-t)。

71、在某些实施方案中，功能部分通过接头与反义链和/或有义链连接。

72、在某些实施方案中，接头包含二价或三价接头。

73、在某些实施方案中，二价或三价接头选自由以下组成的组：

74、

75、其中n为1、2、3、4或5。

76、在某些实施方案中，接头包含乙二醇链、烷基链、肽、rna、dna、磷酸二酯、硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、酰胺、氨基甲酸酯或其组合。

77、在某些实施方案中，当接头是三价接头时，接头进一步连接磷酸二酯或磷酸二酯衍生物。

78、在某些实施方案中，磷酸二酯或磷酸二酯衍生物选自由以下组成的组：

79、

80、

81、其中x是o、s或bh3。

82、在某些实施方案中，有义链3'端的位置1和2的核苷酸，以及反义链5'端的位置1和2的核苷酸，通过硫代磷酸酯键与相邻的核糖核苷酸连接。

83、在一方面，本公开提供了一种用于抑制生物体中选自由ifngr1、jak1、jak2或stat1组成的组的ifn-γ信号传导途径靶基因的表达的药物组合物，其包含上述dsrna和药学上可接受的载体。

84、在某些实施方案中，dsrna将所述基因的表达抑制至少50％。在某些实施方案中，dsrna将所述基因的表达抑制至少80％。

85、在某些实施方案中，dsrna将趋化因子cscl9的表达减少至少20％至至少80％。

86、在一方面，本公开提供了一种用于抑制细胞中选自由ifngr1、jak1、jak2或stat1组成的组的ifn-γ信号传导途径靶基因表达的方法，所述方法包括：(a)将上述双链核糖核酸(dsrna)引入细胞中；和(b)将步骤(a)中产生的细胞维持足以获得基因的mrna转录物降解的时间，从而抑制细胞中基因的表达。

87、在一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的白癜风的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的与ifn-γ信号传导途径靶基因包含足够互补性的寡核苷酸，从而治疗受试者。

88、在某些实施方案中，ifn-γ信号传导途径靶基因选自由ifngr1、jak1、jak2或stat1组成的组。

89、在某些实施方案中，治疗方法包括施用治疗有效量的以上陈述的所述dsrna。

90、在某些实施方案中，dsrna通过静脉内(iv)注射、皮下(sq)注射或其组合施用。

91、在某些实施方案中，dsrna将所述基因的表达抑制至少50％。在某些实施方案中，dsrna将所述基因的表达抑制至少80％。

92、在某些实施方案中，dsrna将细胞因子cxcl9的表达减少至少20％至至少80％。

93、在一方面，本公开提供了包含调节序列的载体，所述调节序列与编码rna分子的核苷酸序列可操作地连接，所述rna分子与seq id no:1-6的核酸序列基本上互补。

94、在某些实施方案中，rna分子将所述基因的表达抑制至少50％。在某些实施方案中，rna分子将所述基因的表达抑制至少80％。

95、在某些实施方案中，rna分子将细胞因子cxcl9的表达减少至少20％至至少80％。

96、在某些实施方案中，rna分子包含ssrna或dsrna。

97、在某些实施方案中，dsrna包含有义链和反义链，其中反义链包含与seq id no:1-6的核酸序列基本上互补的序列。

98、在一方面，本公开提供了一种包含上述载体的细胞。

99、在一方面，本公开提供了一种重组腺相关病毒(raav)，其包含上述载体和aav衣壳。

100、在一方面，本公开提供了包含两个或更多个rna分子(诸如各自包含15至40个核苷酸长度(例如，15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个核苷酸长度)的两个或更多个rna分子)的分支rna化合物，其中每个rna分子包含具有与选自由ifngr1、jak1、jak2或stat1组成的组的ifn-γ信号传导途径基因mrna的区段基本上互补的核酸序列的部分。两个rna分子可以通过一个或多个独立地选自接头、间隔子和分支点的部分相互连接。

101、在某些实施方案中，分支rna分子包含ssrna和dsrna中的一种或两种。

102、在某些实施方案中，分支rna分子包含反义寡核苷酸。

103、在某些实施方案中，每个rna分子包含有包含有义链和反义链的dsrna，其中每个反义链独立地包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的序列。

104、在某些实施方案中，分支rna化合物包含彼此共价结合(例如，通过接头、间隔子或分支点)的本公开的任何上述方面或实施方案的rna分子的两个或更多个拷贝。

105、在某些实施方案中，分支rna化合物包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列的一部分。例如，分支rna化合物可以包含两个或更多个彼此共价结合(例如，通过接头、间隔子或分支点)的dsrna分子并且所述dsrna分子包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列的至少10、11、12或13个连续核苷酸具有互补性的反义链。例如，在某些实施方案中，dsrna包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段(例如，seq id no:1的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段、seq id no:2的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段、seq id no:3的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段、seq id no:4的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段、seq id no:5的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段或seq id no:6的核酸序列的10至25个连续核苷酸的区段)具有互补性的反义链。

106、在某些实施方案中，分支rna化合物中的每个dsrna包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列的15至25个连续核苷酸的区段具有互补性的反义链。例如，反义链可与seqid no:1的核酸序列的15个连续核苷酸、16个连续核苷酸、17个连续核苷酸、18个连续核苷酸、19个连续核苷酸、20个连续核苷酸、21个连续核苷酸、22个连续核苷酸、23个连续核苷酸、24个连续核苷酸或25个连续核苷酸的区段具有互补性。在某些实施方案中，反义链与seq id no:2的核酸序列的15个连续核苷酸、16个连续核苷酸、17个连续核苷酸、18个连续核苷酸、19个连续核苷酸、20个连续核苷酸、21个连续核苷酸、22个连续核苷酸、23个连续核苷酸、24个连续核苷酸或25个连续核苷酸的区段具有互补性。在某些实施方案中，反义链与seq id no:3的核酸序列的15个连续核苷酸、16个连续核苷酸、17个连续核苷酸、18个连续核苷酸、19个连续核苷酸、20个连续核苷酸、21个连续核苷酸、22个连续核苷酸、23个连续核苷酸、24个连续核苷酸或25个连续核苷酸的区段具有互补性。在某些实施方案中，反义链与seq id no:4的核酸序列的15个连续核苷酸、16个连续核苷酸、17个连续核苷酸、18个连续核苷酸、19个连续核苷酸、20个连续核苷酸、21个连续核苷酸、22个连续核苷酸、23个连续核苷酸、24个连续核苷酸或25个连续核苷酸的区段具有互补性。在某些实施方案中，反义链与seq id no:5的核酸序列的15个连续核苷酸、16个连续核苷酸、17个连续核苷酸、18个连续核苷酸、19个连续核苷酸、20个连续核苷酸、21个连续核苷酸、22个连续核苷酸、23个连续核苷酸、24个连续核苷酸或25个连续核苷酸的区段具有互补性。在某些实施方案中，反义链与seq id no:6的核酸序列的15个连续核苷酸、16个连续核苷酸、17个连续核苷酸、18个连续核苷酸、19个连续核苷酸、20个连续核苷酸、21个连续核苷酸、22个连续核苷酸、23个连续核苷酸、24个连续核苷酸或25个连续核苷酸的区段具有互补性。

107、在某些实施方案中，分支rna化合物中的每个dsrna包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列具有至多3个错配的反义链。例如，相对于seq id no:1的核酸序列，反义链可具有0-3个错配(例如，0个错配、1个错配、2个错配或3个错配)。在某些实施方案中，相对于seq id no:2的核酸序列，反义链具有0-3个错配(例如，0个错配、1个错配、2个错配或3个错配)。在某些实施方案中，相对于seq id no:3的核酸序列，反义链具有0-3个错配(例如，0个错配、1个错配、2个错配或3个错配)。在某些实施方案中，相对于seq id no:4的核酸序列，反义链具有0-3个错配(例如，0个错配、1个错配、2个错配或3个错配)。在某些实施方案中，相对于seq id no:5的核酸序列，反义链具有0-3个错配(例如，0个错配、1个错配、2个错配或3个错配)。在某些实施方案中，相对于seq id no:6的核酸序列，反义链具有0-3个错配(例如，0个错配、1个错配、2个错配或3个错配)。

108、在某些实施方案中，分支rna化合物中的每个dsrna包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列完全互补的反义链。

109、在某些实施方案中，分支rna化合物包含具有与seq id no:143-154中任一个的核酸序列中的一个或多个基本上互补的核酸序列的部分。

110、在某些实施方案中，rna分子包含反义寡核苷酸。

111、在某些实施方案中，每个rna分子包含15至25个核苷酸长度。

112、在某些实施方案中，反义链和/或有义链包含约15个核苷酸至25个核苷酸长度。例如，在某些实施方案中，反义链和/或有义链是15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个核苷酸长度。在某些实施方案中，反义链长度为20个核苷酸。在某些实施方案中，反义链长度为21个核苷酸。在某些实施方案中，反义链长度为22个核苷酸。在某些实施方案中，有义链长度为15个核苷酸。在某些实施方案中，有义链长度为16个核苷酸。在某些实施方案中，有义链长度为18个核苷酸。在某些实施方案中，有义链长度为20个核苷酸。

113、在某些实施方案中，反义链的长度为20个核苷酸，而有义链的长度为15个核苷酸或16个核苷酸。

114、在某些实施方案中，反义链的长度为21个核苷酸，而有义链的长度为15个核苷酸或16个核苷酸。

115、在一些实施方案中，反义链的长度为20个核苷酸或21个核苷酸，而有义链的长度为15个核苷酸。

116、在一些实施方案中，反义链的长度为20个核苷酸或21个核苷酸，而有义链的长度为16个核苷酸。

117、在某些实施方案中，反义链的长度为20个核苷酸，而有义链的长度为15个核苷酸。

118、在某些实施方案中，反义链的长度为21个核苷酸，而有义链的长度为16个核苷酸。

119、在某些实施方案中，dsrna包含15个碱基对至20个碱基对的双链区。在某些实施方案中，dsrna包含15个碱基对的双链区。在某些实施方案中，dsrna包含16个碱基对的双链区。在某些实施方案中，dsrna包含18个碱基对的双链区。在某些实施方案中，dsrna包含20个碱基对的双链区。

120、在某些实施方案中，dsrna包含平末端。

121、在某些实施方案中，dsrna包含至少一个单链核苷酸突出端。在某些实施方案中，dsrna包含2个核苷酸至5个核苷酸的单链核苷酸突出端。

122、在某些实施方案中，dsrna包含天然存在的核苷酸。

123、在某些实施方案中，dsrna包含至少一种修饰的核苷酸。

124、在某些实施方案中，修饰的核苷酸包括2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-脱氧-2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧-修饰的核苷酸、锁定的核苷酸、脱碱基核苷酸、2'-氨基修饰的核苷酸、2'-烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯或包含非天然碱基的核苷酸。

125、在某些实施方案中，dsrna包含至少一种修饰的核苷酸间键。

126、在某些实施方案中，修饰的核苷酸间键包含硫代磷酸酯核苷酸间键。在某些实施方案中，分支rna化合物包含4-16个硫代磷酸酯核苷酸间键。在某些实施方案中，分支rna化合物包含8-13个硫代磷酸酯核苷酸间键。

127、在某些实施方案中，dsrna包含至少一种式i修饰的核苷酸间键：

128、

129、其中：

130、b是碱基配对部分；

131、w选自由o、och2、och、ch2和ch组成的组；

132、x选自由卤代基、羟基和c1-6烷氧基组成的组；

133、y选自由o-、oh、or、nh-、nh2、s-和sh组成的组；

134、z选自由o和ch2组成的组；

135、r是保护基；并且

136、是任选的双键。

137、在某些实施方案中，当w为ch时，为双键。

138、在某些实施方案中，当w选自由o、och2、och、ch2组成的组时，为单键。

139、在某些实施方案中，dsrna包含至少80％的化学修饰核苷酸(例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的化学修饰核苷酸)。在某些实施方案中，dsrna为完全化学修饰的。在某些实施方案中，dsrna包含至少70％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的2'-o-甲基修饰)。

140、在某些实施方案中，反义链包含至少80％的化学修饰核苷酸。

141、在某些实施方案中，反义链是完全化学修饰的。

142、在某些实施方案中，反义链包含至少70％的2'-o-甲基核苷酸修饰。在某些实施方案中，反义链包含约70％至90％的2'-o-甲基核苷酸修饰。在某些实施方案中，反义链包含约85％至约90％的2'-o-甲基修饰(例如，约85％、86％、87％、88％、89％或90％的2'-o-甲基修饰)。

143、在某些实施方案中，反义链包含约75％至约85％的2'-o-甲基核苷酸修饰(例如，约75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％的2'-o-甲基核苷酸修饰)。在某些实施方案中，反义链包含约76％至约80％的2'-o-甲基修饰(例如，约76％、77％、78％、79％或80％的2'-o-甲基修饰)。

144、在某些实施方案中，反义链包含至少80％的化学修饰核苷酸。在某些实施方案中，有义链是完全化学修饰的。在某些实施方案中，有义链包含至少65％的2'-o-甲基核苷酸修饰。在某些实施方案中，有义链包含100％的2'-o-甲基核苷酸修饰。

145、在某些实施方案中，有义链包含反义链和有义链之间的一个或多个核苷酸错配。在某些实施方案中，一种或多种核苷酸错配存在于有义链5'端的位置2、6和12。在某些实施方案中，核苷酸错配存在于有义链5'端的位置2、6和12。

146、在某些实施方案中，反义链包含5'磷酸酯、5'-烷基膦酸酯、5'亚烷基膦酸酯、5'烯基膦酸酯或其混合物。

147、在某些实施方案中，反义链包含5'乙烯基膦酸酯。

148、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含交替的2'-甲氧基-核糖核苷酸和2'-氟-核糖核苷酸；(3)反义链5'端的位置2和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含交替的2'-甲氧基-核糖核苷酸和2'-氟-核糖核苷酸；并且(7)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

149、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少70％的2'-o-甲基修饰(例如，约75％至约80％或约85％至约90％的2'-o-甲基修饰)；(3)反义链5'端的位置14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含至少65％的2'-o-甲基修饰(例如，约65％至约75％或约75％至约80％的2'-o-甲基修饰)；并且(7)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

150、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少85％的2'-o-甲基修饰；(3)反义链5'端的位置2和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含100％的2'-o-甲基修饰；并且(7)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

151、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰；(3)反义链5'端的位置4、5、6和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含100％的2'-o-甲基修饰；并且(7)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

152、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少85％的2'-o-甲基修饰(例如，约85％至约90％的2'-o-甲基修饰)；(3)反义链5'端的位置2和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，反义链5'端的位置2和14处的核苷酸可以是2'-氟核苷酸)；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰(例如，约75％至约80％的2'-o-甲基修饰)；(7)有义链3'端的位置7、10和11处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，有义链3'端的位置7、10和11处的核苷酸是2'-氟核苷酸)；并且(8)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

153、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰(例如，约75％至约80％的2'-o-甲基修饰)；(3)反义链5'端的位置2、4、5、6和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，反义链5'端的位置2、4、5、6、14和16处的核苷酸可以是2'-氟核苷酸)；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含100％的2'-o-甲基修饰；并且(7)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

154、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰(例如，约75％至约80％的2'-o-甲基修饰)；(3)反义链5'端的位置2、6、14和16处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，反义链5'端的位置2、6、14和16处的核苷酸可以是2'-氟核苷酸)；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含至少65％的2'-o-甲基修饰(例如，约65％至约75％的2'-o-甲基修饰)；(7)有义链3'端的位置7、9、10和11处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；并且(8)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

155、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰；(3)反义链5'端的位置2、6、和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含至少80％的2'-o-甲基修饰；(7)有义链3'端的位置7、10和11处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；并且(8)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

156、在某些实施方案中，dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链具有与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的核酸序列；(2)反义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰(例如，约75％至约80％的2'-o-甲基修饰)；(3)反义链5'端的位置2、6、14、16和20处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，反义链5'端的位置2、6、14、16和20处的核苷酸可以是2'-氟核苷酸)；(4)反义链3'端的位置1-7和19-20处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含至少65％的2'-o-甲基修饰(例如，约65％至约75％的2'-o-甲基修饰)；(7)有义链3'端的位置7、9、10和11处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸(例如，有义链3'端的位置7、9、10和11处的核苷酸是2'-氟核苷酸)；并且(8)有义链5'端的位置1-2和14-15处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

157、在某些实施方案中，功能部分连接到反义链的5'端和/或3'端。在某些实施方案中，功能部分连接到有义链的5'端和/或3'端。在某些实施方案中，功能部分连接到有义链的3'末端。

158、在某些实施方案中，功能部分包含疏水部分。

159、在某些实施方案中，疏水部分选自由以下组成的组：脂肪酸、类固醇、开环类固醇、脂质、神经节苷脂、核苷类似物、内源性大麻素、维生素及其混合物。

160、在某些实施方案中，类固醇选自由胆固醇和石胆酸(lca)组成的组。

161、在某些实施方案中，脂肪酸选自由二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)和二十二烷酸(dca)组成的组。

162、在某些实施方案中，维生素选自由胆碱、维生素a、维生素e、其衍生物和其代谢物组成的组。

163、在某些实施方案中，维生素选自由视黄酸和α-生育酚琥珀酸酯组成的组。

164、在某些实施方案中，功能部分通过接头与反义链和/或有义链连接。

165、在某些实施方案中，接头包含二价或三价接头。

166、在某些实施方案中，二价或三价接头选自由以下组成的组：

167、

168、其中n为1、2、3、4或5。

169、在某些实施方案中，接头包含乙二醇链、烷基链、肽、rna、dna、磷酸二酯、硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、酰胺、氨基甲酸酯或其组合。

170、在某些实施方案中，当接头是三价接头时，接头进一步连接磷酸二酯或磷酸二酯衍生物。

171、在某些实施方案中，磷酸二酯或磷酸二酯衍生物选自由以下组成的组：

172、

173、其中x是o、s或bh3。

174、在某些实施方案中，有义链3'端的位置1和2的核苷酸，以及反义链5'端的位置1和2的核苷酸，通过硫代磷酸酯键与相邻的核糖核苷酸连接。

175、在一方面，本公开提供式(i)的化合物：

176、l—(n)n

177、(i)

178、其中

179、l包含乙二醇链、烷基链、肽、rna、dna、磷酸酯、膦酸酯、氨基磷酸酯、酯、酰胺、三唑或其组合，其中式(i)任选地还包含一个或多个分支点b，以及一个或多个间隔子s，其中

180、b在每次出现时独立地是多价有机物质或其衍生物；

181、s在每次出现时独立地包含乙二醇链、烷基链、肽、rna、dna、磷酸酯、膦酸酯、氨基磷酸酯、酯、酰胺、三唑或其组合；

182、n是2、3、4、5、6、7或8；并且

183、n是双链核酸，例如本公开的任何上述方面或实施方案的dsrna分子。在某些实施方案中，每个n的长度为15至40个碱基。

184、在某些实施方案中，每个n包含有义链和反义链；其中

185、反义链包含与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补的序列；并且

186、其中有义链和反义链各自独立地包含一种或多种化学修饰。

187、在某些实施方案中，化合物包含选自式(i-1)-(i-9)的结构：

188、

189、在某些实施方案中，反义链包含5'末端基团r，其选自由以下组成的组：

190、

191、

192、在某些实施方案中，所述化合物包含式(ii)的结构：

193、

194、其中

195、x在每次出现时独立地选自腺苷、鸟苷、尿苷、胞苷及其化学修饰的衍生物；

196、y在每次出现时独立地选自腺苷、鸟苷、尿苷、胞苷及其化学修饰的衍生物；

197、-代表磷酸二酯核苷间键；

198、＝代表硫代磷酸酯核苷间键；并且

199、---在每次出现时独立代表碱基配对相互作用或错配。

200、在某些实施方案中，所述化合物包含式(iv)的结构：

201、

202、其中

203、x在每次出现时独立地选自腺苷、鸟苷、尿苷、胞苷及其化学修饰的衍生物；

204、y在每次出现时独立地选自腺苷、鸟苷、尿苷、胞苷及其化学修饰的衍生物；

205、-代表磷酸二酯核苷间键；

206、＝代表硫代磷酸酯核苷间键；并且

207、---在每次出现时独立代表碱基配对相互作用或错配。

208、在某些实施方案中，l是结构l1：

209、

210、在某些实施方案中，r是r3并且n是2。

211、在某些实施方案中，l是结构l2：

212、

213、在某些实施方案中，r是r3并且n是2。

214、在一方面，本公开提供了一种用于具有式(vi)结构的治疗性核酸的递送系统：

215、l—(cna)n

216、(vi)

217、其中：

218、l包含乙二醇链、烷基链、肽、rna、dna、磷酸酯、膦酸酯、氨基磷酸酯、酯、酰胺、三唑或其组合，其中式(vi)任选地还包含一个或多个分支点b，以及一个或多个间隔子s，其中

219、b在每次出现时独立地包括多价有机物质或其衍生物；

220、s在每次出现时独立地包含乙二醇链、烷基链、肽、rna、dna、磷酸酯、膦酸酯、氨基磷酸酯、酯、酰胺、三唑或其组合；

221、每个cna独立地是包含一种或多种化学修饰的载体核酸；

222、每个cna独立地包含seq id no:1-6中任一个的核酸序列的至少15个连续核苷酸；并且

223、n是2、3、4、5、6、7或8。

224、在某些实施方案中，递送系统包含选自式(vi-1)-(vi-9)的结构：

225、

226、

227、在某些实施方案中，每个cna独立地包含化学修饰的核苷酸。

228、在某些实施方案中，递送系统还包含n个治疗性核酸(na)，其中每个na与至少一个cna杂交。

229、在某些实施方案中，每个na独立地包含至少16个连续核苷酸。

230、在某些实施方案中，每个na独立地包含16-20个连续核苷酸。

231、在某些实施方案中，每个na包含至少2个核苷酸的未配对突出端。

232、在某些实施方案中，突出端的核苷酸通过硫代磷酸酯键连接。

233、在某些实施方案中，每个na独立地选自由以下组成的组：dna、sirna、mirna拮抗剂(antagomir)、mirna、间隙体(gapmer)、混合体(mixmer)和指导rna。

234、在某些实施方案中，每个na与seq id no:1-6中任一个的核酸序列基本上互补。

235、在一方面，本公开提供了一种抑制生物体中的ifn-γ信号传导途径靶基因的表达的药物组合物，所述药物组合物包含上述化合物或上述系统和药学上可接受的载体。

236、在某些实施方案中，所述化合物或系统将syngr3基因的表达抑制至少50％。在某些实施方案中，所述化合物或系统将syngr3基因的表达抑制至少80％。

237、在某些实施方案中，所述化合物或系统将细胞因子cxcl9的表达减少至少20％至至少80％。

238、在一方面，本公开提供了一种用于抑制细胞中ifn-γ信号传导途径靶基因表达的方法，所述方法包括：(a)将上述化合物或上述系统引入细胞中；和(b)将步骤(a)中产生的细胞维持足以获得基因的mrna转录物降解的时间，从而抑制细胞中基因的表达。

239、在一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的白癜风的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的上述化合物或上述系统。

240、在某些实施方案中，dsrna通过静脉内(iv)注射、皮下(sq)注射或其组合施用。

241、在某些实施方案中，dsrna将所述基因的表达抑制至少50％。在某些实施方案中，dsrna将所述基因的表达抑制至少80％。

242、在某些实施方案中，dsrna将细胞因子cxcl9的表达减少至少20％至至少80％。