噻吩并吡咯化合物的制作方法

本公开整体涉及新型噻吩并吡咯化合物、包含所述化合物的药物组合物以及制备和使用所述化合物和药物组合物的方法。在一些实施方案中，本文所提供的新型噻吩并吡咯化合物可用于治疗某些疾病和障碍，包括但不限于炎性病症、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮或狼疮性肾炎。

背景技术：

1、toll样受体(tlr)是感知病原体、触发先天免疫应答并引发适应性免疫的跨膜免疫受体家族。tlr7/8/9是对单链rna(tlr7/8)或含有胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(cpg)基序的未甲基化dna(tlr9)作出应答的内体定位tlr。tlr7/8/9激活导致炎症反应，包括i型干扰素和促炎细胞因子产生、b细胞激活和抗体产生以及中性粒细胞网捕死亡(netosis)。tlr7/8/9异常激活有助于升高i型干扰素应答、增加促炎细胞因子和持续产生自身抗体，这可促进多种自身免疫性疾病和炎性病症的慢性进展，导致广泛的炎症和组织损伤。(kawai等人,2010,nat immunol 11,373；joosten等人,2016,nat rev rheomatol 12,344；crow等人,2019,lupus sci med 6,e000336；garcia-romo等人,2011,sci transl med 3,73ra20；kono等人,2009,pnas106,12061；koh等人,2013,j immunol 190,4982)。因此，需要作为强效tlr7和/或tlr8和/或tlr9拮抗剂的化合物，该化合物是稳定的并且表现出有效的药代动力学和/或药效动力学特征。

技术实现思路

1、在一个实施方案中，本文提供式i的化合物，

2、

3、或其药学上可接受的盐，

4、其中

5、r1是8至15元稠合三环杂环基或8至15元稠合三环杂芳基，其中该8至15元稠合三环杂环基和该8至15元稠合三环杂芳基各自独立地任选被1至4个ra基团取代；

6、r2是c1-6烷基，其中该c1-6烷基任选地被1至4个独立地选自卤素和c1-6烷氧基的基团取代，

7、其中该c1-6烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代；

8、r3是h、卤素、-cn、c1-6烷基和c3-7单环环烷基，

9、其中该c1-6烷基和c3-7单环环烷基各自独立地任选被独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-4烷氧基的1至3个基团取代，

10、其中该c1-4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代；

11、z是c1-6烷基、-c(o)r13-c(o)nr6r7、c3-7单环环烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，

12、其中该c1-6烷基任选地被1至4个rb基团取代；

13、其中该c3-7单环环烷基、该c7-10稠合双环环烷基、该c5-10桥连双环环烷基、该4至7元单环杂环基、该苯基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至2个r8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个ra基团取代；

14、r6是c3-7单环环烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，

15、其中该c3-7单环环烷基、该c7-10稠合双环环烷基、该c5-10桥连双环环烷基、该4至7元单环杂环基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个ra基团取代；

16、r13是4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，

17、其中该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个ra基团取代；

18、r7是h、c1-6烷基、c3-7单环环烷基或4至6元单环杂环基，

19、其中该c1-6烷基、该c3-7单环环烷基和该4至6元单环杂环基各自独立地任选被1至4个独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-6烷氧基的基团取代；

20、每个r8独立地为卤素、-c(o)r9、-nr10r10、c1-6烷基、c3-7单环环烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-or5、-c(o)n(r5)(r5)、-n(r5)2(r5)+、-n(r5)c(o)r5、-n(r5)c(o)or5、-n(r5)c(o)n(r5)(r5)、-n(r5)s(o)2(r5a)、-nr5s(o)2n(r5)(r5)、-nr5s(o)2o(r5a)、-oc(o)n(r5)(r5)、-s(o)r5a、-s(o)(nh)r5、-s(o)2r5a、-s(o)2n(r5)(r5)或-n＝s(r5a)(r5a)＝o，

21、其中该c1-6烷基任选地被1至4个rb基团取代，

22、其中该c3-7单环环烷基、该c7-10稠合双环环烷基、该c5-10桥连双环环烷基、该4至7元单环杂环基、该苯基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个ra基团取代；

23、每个r9独立地为c3-7单环环烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，

24、其中该c3-7单环环烷基、该c7-10稠合双环环烷基、该c5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个ra基团取代；

25、每个r5和r10独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7单环环烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，

26、其中该c1-6烷基、该c2-6烯基和该c2-6炔基各自独立地任选被1至4个rb基团取代，

27、其中该c3-7单环环烷基、该c7-10稠合双环环烷基、该c5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个ra基团取代；

28、每个r5a独立地为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7单环环烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，

29、其中该c1-6烷基、该c2-6烯基和该c2-6炔基各自独立地任选被1至4个rb基团取代，

30、其中该c3-7单环环烷基、该c7-10稠合双环环烷基、该c5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个ra基团取代；

31、每个ra独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-no2、-n3、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7单环环烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-c(o)n(r11)(r11)、-nr11r11、-n(r11)2(r11)+、-n(r11)c(o)r11、-n(r11)c(o)or11、-n(r11)c(o)n(r11)(r11)、-n(r11)s(o)2(r11a)、-nr11s(o)2n(r11)(r11)、-nr11s(o)2o(r11a)、-oc(o)r11、-oc(o)or11、-oc(o)n(r11)(r11)、-sr11、-s(o)r11a、-s(o)(nh)r11、-s(o)2r11a、-s(o)2n(r11)(r11)或-n＝s(r11a)(r11a)＝o，

32、其中该c1-6烷基、该c2-6烯基和该c2-6炔基各自独立地任选被1至3个rc基团取代，

33、其中该c3-7单环环烷基、该c7-10稠合双环环烷基、该c5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个rd基团取代，

34、每个rb独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-no2、-n3、-cn、c3-7单环环烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-c(o)n(r11)(r11)、-nr11r11、-n(r11)2(r11)+、-n(r11)c(o)r11、-n(r11)c(o)or11、-n(r11)c(o)n(r11)(r11)、-n(r11)s(o)2(r11a)、-nr11s(o)2n(r11)(r11)、-nr11s(o)2o(r11a)、-oc(o)r11、-oc(o)or11、-oc(o)n(r11)(r11)、-sr11、-s(o)r11a、-s(o)(nh)r11、-s(o)2r11a、-s(o)2n(r11)(r11)或-n＝s(r11a)(r11a)＝o，

35、其中该c3-7单环环烷基、该c7-10稠合双环环烷基、该c5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个rd基团取代；

36、每个rc独立地为卤素、-cn、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-or12、-c(o)r12、-c(o)or12、-c(o)n(r12)(r12)、-nr12r12、-n(r12)2(r12)+、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)(r12)、-n(r12)s(o)2(r12a)、-nr12s(o)2n(r12)(r12)、-nr12s(o)2o(r12a)、-oc(o)r12、-oc(o)or12、-oc(o)n(r12)(r12)、-sr12、-s(o)r12a、-s(o)(nh)r12、-s(o)2r12a、-s(o)2n(r12)(r12)或-n＝s(r12a)(r12a)＝o；

37、每个rd独立地为氧代基、卤素、-cn、c1-6烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-or12、-c(o)r12、-c(o)or12、-c(o)n(r12)(r12)、-nr12r12、-n(r12)2(r12)+、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)(r12)、-n(r12)s(o)2(r12a)、-nr12s(o)2n(r12)(r12)、-nr12s(o)2o(r12a)、-oc(o)r12、-oc(o)or12、-oc(o)n(r12)(r12)、-sr12、-s(o)r12a、-s(o)(nh)r12、-s(o)2r12a、-s(o)2n(r12)(r12)或-n＝s(r12a)(r12a)＝o，

38、其中该c1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-3烷氧基的基团取代；

39、每个r11独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7单环环烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，

40、其中该c1-6烷基、该c2-6烯基、该c2-6炔基、该c3-7单环环烷基、该c7-10稠合双环环烷基、该c5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个rc基团取代；

41、每个r11a独立地为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7单环环烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，

42、其中该c1-6烷基、该c2-6烯基、该c2-6炔基、该c3-7单环环烷基、该c7-10稠合双环环烷基、该c5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个rc基团取代；

43、每个r12独立地为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7单环环烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基；

44、每个r12a独立地为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7单环环烷基、c7-10稠合双环环烷基、c5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基；

45、其中每个4元单环杂环基独立地具有1个选自n、o和s的环杂原子；

46、其中每个5至7元单环杂环基独立地具有1至2个独立地选自n、o和s的环杂原子；

47、其中每个6元桥连双环杂环基独立地具有1个选自n、o和s的环杂原子；

48、其中每个7元桥连双环杂环基独立地具有1至2个独立地选自n、o和s的环杂原子；

49、其中每个5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基独立地具有1至4个独立地选自n、o和s的环杂原子；并且

50、其中每个8至15元稠合三环杂环基和8至15元稠合三环杂芳基独立地具有1至7个独立地选自n、o和s的环杂原子。

51、在一个实施方案中，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。

52、在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体7和/或8活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。

53、在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体7活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。

54、在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体8活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。

55、在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7和/或8活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。

56、在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。

57、在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体8活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。

58、在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗炎性病症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。

59、在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗系统性红斑狼疮的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。

60、在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗皮肤型红斑狼疮的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。

61、在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗狼疮性肾炎的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。

62、在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在治疗中的用途。

63、在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中抑制toll样受体7和/或8活性的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。

64、在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中抑制toll样受体7活性的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。

65、在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中抑制toll样受体8活性的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。

66、在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7和/或8活性相关的疾病或障碍的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。

67、在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7活性相关的疾病或障碍的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。

68、在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体8活性相关的疾病或障碍的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。

69、在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗炎性病症的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。

70、在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗系统性红斑狼疮的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。

71、在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗皮肤型红斑狼疮的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。