本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的具有镇咳活性的小分子化合物及其制备方法，以及这类化合物在治疗慢性咳嗽方面的用途。
背景技术：
1、难治性咳嗽是以咳嗽为主诉，症状持续8周以上，常规治疗无效的慢性咳嗽。难治性咳嗽可以分为病因不明和病因清楚两类病因不明的难治性咳嗽是病因无法查明，或因病因少见；病因清楚者多见部分慢性间质性肺病、慢性阻塞性肺疾病、感染后咳嗽或支气管扩张症等患者。
2、全球社区成人慢性咳嗽患病率为7.6％～11.7％，亚洲为1.8％～7.4％，在咳嗽专家门诊，慢性难治性咳嗽患者占比20％～46％。
3、患有不明原因的慢性咳嗽患者的生活质量明显下降，身体上(例如疲劳、呼吸困难、睡眠障碍、失禁等)和心理上(易怒，沮丧和焦虑)的负面因素会促使慢性咳嗽患者向医生寻求帮助，目前虽然有许多治疗咳嗽的otc药物，但meta分析基本无证据证明此类药物对难治性咳嗽的有效性，迄今为止，慢性难治性咳嗽患者的治疗选择极为有限，许多患者已经咳嗽多年没有得到缓解，因此，有必要确定慢性难治性咳嗽的有效治疗方法。
4、目前尚无获批用于治疗慢性难治性咳嗽的药物，但很多临床研究已证明p2x3拮抗剂对慢性咳嗽治疗有效，目前大多数咳嗽新药研发管线的新药都采用p2x3靶点进行开发。bay1817080(eliapixant)是拜耳公司正在开发的一款p2x3拮抗剂，目前在全球处于ii期临床开发阶段，该药物耐受性良好；拜耳公司目前在全球开展多项bay1817080的临床试验，涉及的适应症包括子宫内膜异位、咳嗽、膀胱过动症等。国内专利cn202010852140.7，cn202011203843.3，cn202010777545.9，cn201880060205.5等专利也公开了一系列p2x3拮抗剂。
5、本发明提供了具有镇咳活性的p2x3拮抗剂，与其它已知化合物相比，本发明化合物具有较优的药代动力学特征和更高的安全性。
技术实现思路
1、本发明涉及一类具有镇咳活性的p2x3拮抗剂，具体涉及式(i)所示结构的化合物或其药学可接受的盐，
2、
3、其中，式(i)中r1、r2、r3、r4、r5各自独立地为氢或氘；r1、r2、r3、r4、r5不会同时为氢，当r5为氘时，r1、r2、r3、r4均为氢；
4、进一步的当r3、r4为氘时，r1、r2均为氢或均为氘；当r3、r4为氢时，r1、r2均为氘，r5为氢。
5、根据本发明的化合物或其药学可接受的盐，包括下列的化合物：
6、3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((r)-四氢呋喃-3-基-2,2,5,5-d4)氧基)-n-((r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺；
7、3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((r)-四氢呋喃-3-基-5,5-d2)氧基)-n-((r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺；
8、3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基-3-d)氧基)-n-((r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺；
9、3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((r)-四氢呋喃-3-基-2,2-d2)氧基)-n-((r)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺。
10、本发明中，术语“可药用盐”和“药用可接受的盐”具有相同的含义。
11、本发明所述的药用可接受的盐可以通过在有机溶剂如乙腈、四氢呋喃中与相应的有机酸或无机酸反应制备，典型的有机酸有草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸、柠檬酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、葡糖醛酸、萘磺酸、戊二酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、富马酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、乳酸、棕榈酸盐、硬脂酸、月桂酸、肉桂酸、海藻酸、抗坏血酸盐，典型的无机酸有硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。
12、本发明化合物能够以如下形式存在：光学纯的对映异构体、纯的非对应异构体、对映异构体混合物、非对应异构体混合物、对映异构体外消旋混合物、外消旋物或外消旋物混合物。式(i)的化合物的全部可能的异构体、立体异构体和其混合物也在本发明的范围内。
13、本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述至少一个化合物以及任选一种或多种医药上可接受的载体和/或添加剂。
14、本发明所提供的药物组合物可以制备为任何形式，例如颗粒、粉末、片剂、包衣片剂、胶囊、药丸、糖浆、滴剂、溶液、混悬剂和乳剂，或者活性成分的缓释制剂，其中胶囊剂的实例包括硬或软明胶胶囊剂，颗粒剂和粉剂可以是非泡腾或泡腾形式。
15、本发明的药物组合物可进一步包括一种或多种医药或生理上可接受的载体，这些载体将适当配制以便于给药。例如，医药或生理上可接受的载体可以是盐水、热压水、林格氏液、缓冲盐水、葡萄糖、麦芽糖糊精、甘油、乙醇及其混合物。本发明的药物组成物还可以包括医药或生理上可接受的添加剂，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、湿润剂、分散剂、表面活性剂、溶剂、涂层剂、发泡剂、或芳香剂。
16、可以使用的稀释剂的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露糖醇和磷酸二钙；润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、镁或钙的硬脂酸盐、石松子和硬脂酸；粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅；崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素；甜味剂的实例包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露糖醇和人工甜味剂，例如环磺酸钠和糖精，和任意数量的喷雾干燥矫味剂；矫味剂的实例包括但不限于从植物提取的天然矫味剂，例如果实，和味道较好的化合物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯；湿润剂的实例包括但不限于丙二醇一硬脂酸酯、脱水山梨醇一油酸酯、二甘醇一月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
17、本发明的药物组合物可以根据传统方法来通过各种途径给药，包括口服、静脉内、动脉内、腹腔内、胸腔内、透皮、鼻腔、吸入、直肠、眼部和皮下导入。
18、任选地添加到本发明的药物组合物中的医药上可接受的载体是：水、醇、蜂蜜、甘露醇、山梨醇、糊精、乳糖、焦糖、明胶、硫酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、高岭土、甘油、吐温、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、环糊精及其衍生物、磷脂类、磷酸盐类、淀粉类及其衍生物、硅衍生物、纤维素类及其衍生物、吡咯烷酮类、聚乙二醇类、丙烯酸树脂类、酞酸酯类、丙烯酸共聚物、苯三酸酯类中的一种或几种。
19、经药理实验验证，本发明所提供的化合物或者药物组合物可用于治疗呼吸系统疾病、泌尿生殖系统疾病和疼痛；所述呼吸系统疾病为哮喘、支气管痉挛、肺纤维化、急性咳嗽、慢性咳嗽；所述泌尿生殖系统疾病为子宫内膜异位症、子宫肌瘤、痛经、盆腔炎性疾病及膀胱过动症。
1.一种具备如下式(i)所示结构的化合物或其药学可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，当r3、r4为氘时，r1、r2均为氢或均为氘；当r3、r4为氢时，r1、r2均为氘，r5为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下列的化合物：
4.一种药物组合物，其特征在于，其包含根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、增稠剂、辅料、防腐剂中的一种或多种。
5.一种根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备p2x3拮抗剂中的用途。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，或者根据权利要求4所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗p2x3介导的相关疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述p2x3介导的相关疾病包括呼吸系统疾病、泌尿生殖系统疾病和疼痛；所述呼吸系统疾病为哮喘、支气管痉挛、肺纤维化、急性咳嗽、慢性咳嗽；所述泌尿生殖系统疾病为子宫内膜异位症、子宫肌瘤、痛经、盆腔炎性疾病及膀胱过动症。