作为维甲酸相关孤儿受体γ（RORγ）的调节剂的苯并咪唑衍生物及其药物用途的制作方法

本发明涉及维甲酸相关孤儿受体γ(rorγ)的调节剂，及其作为用于治疗rorγ介导的疾病或病症，包括各种炎症和自身免疫性疾病和癌症的治疗剂的用途。

背景技术：

1、核受体为配体调节的转录因子，其调节发育、免疫和细胞代谢，是人类疾病的主要药物靶点之一。维甲酸相关孤儿受体γ(retinoid-related orphan receptor gamma，rorγ)蛋白为核受体nr1亚家族的成员，其显示典型的核受体结构域结构，由dna结合结构域、配体结合结构域、铰链结构域和活化功能2结构域组成(benoit g等人,pharmacologicalreviews,58(4):798–836,2006；zhang,y.等人,acta pharmacogica sinica,36:71-87,2015)。与多数作为二聚体结合的其他核受体相反，rorγ识别并作为单体结合。其与特定dna序列结合，所述dna序列通常由taaa/tntaggtca组成，被称为ror应答元件(rore)。

2、rorγ有两种亚型，即rorγ1和rorγ2，它们可能是通过可变启动子(alternativepromoter)的选择由相同rorc基因产生的(villey i等人,eur.j.immunol.,29(12):4072-80,1999)。rorγ2(也被称为rorγt)是由与rorγ1相同的mrna产生的，除了用两个5'-端外显子(5'-most exon)替换一个可变外显子，导致截短形式的rorγ1。这两种亚型表现出不同的组织特异性表达模式。rorγt在胸腺和免疫系统的多种不同细胞类型中优先表达，而rorγ1在许多组织、胸腺、肺、肾、肌肉和肝脏中表达。

3、rorγt是辅助性t细胞17(th17细胞)的发育的主要调节剂(ruan,q.等人,j.exp.med.,208(11):2321-2333,2011；ivanov,i.i.等人,cell,126:1121-1133,2006)。th17细胞产生多种细胞因子，包括白介素17(il-17)，这些因子已知增强炎症过程。此外，rorγt在表达thy1、sca-1和il-23r蛋白的非th17淋巴样细胞中显示出关键作用(buonocore,s.等人,nature,464:1371-1375,2010)。rorγt在次级淋巴组织发育、胸腺生成、淋巴细胞发育中发挥重要作用(jetten,a.m.,nucl.recep.signal,7:e300,doi:10.1621/nrs.07003,2009)。rorγ1似乎参与昼夜节律的调节(guillaumond,f.等人,j.biol.rhythms,20(5):391–403,2005；akashi m和takumi t.,nat.struct.mol.biol.,12(5):441–448,2005)。

4、rorγ已经被确定为多种疾病发病机理的关键介体，如类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、炎性肠病、克罗恩病、干燥综合征和哮喘等(louten等人,j.allergyclin.immunol.,123:1004-1011,(2009)；annuziato,f.等人,nat.rev.rheumatol.,5(6):325-331,2009；lizuka,m.等人,j.immunol.,194:56-67,2014)。其他一些疾病(如慢性干眼病、川崎病、粘膜利什曼病和桥本甲状腺炎)的特征在于thl7比例升高和/或thl7标志性细胞因子(如il-17、il-22和il-23)水平升高(chen,y.等人,mucosal.immunol.,7(1):38-45,2014；jia,s.等人,clin.exp.immunol.,162:131-137,2010；boaventura,v.s.等人,eur.j.immunol.,40:2830-2836,2010；figueroa-vega,n.等人,j.clin.endocrinol.metab.,95:953-62,2010)。在上面每个示例中，可以通过同时抑制rorα来增强抑制。rorγt抑制剂目前正在开发中，用于治疗自身免疫性疾病，如银屑病和类风湿性关节炎。参见jun r.huh和dan r.littman,eur.j.immunol.,42(9):2232–2237(2012)、wo 2012/027965、wo 2013/029338和us 2015/291607。

5、本发明描述了一系列新的化合物，其显示出对rorγ的有效抑制，因此可以为rorγ介导的疾病或病症提供潜在的治疗方法。

技术实现思路

1、在一个方面，本发明涉及式(i)化合物：

2、

3、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

4、其中：

5、选自单键和双键，当为双键时，则为单键，ra不存在且rb为氢；当为双键时，则为单键，ra为氢且rb不存在；

6、环a选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

7、r1、r2和r3相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

8、各个r4相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or8、-c(o)or8、-cor9、-nr10cor9、-s(o)2r9、-nr10s(o)2r9、-conr11r12、-nr11r12和-s(o)2nr11r12，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；

9、r5a和r5b相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or8、-nr10cor9、-nr10coch2or8、-(ch2)xc(o)or8、-(ch2)xconr11r12和-(ch2)xnr11r12，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、-conr11r12、-nr10cor9、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；

10、或者r5a和r5b一起形成

11、r6选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和nr11r12，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；

12、各个r7相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or8、-c(o)or8、-cor9、-nr10cor9、-s(o)2r9、-nr10s(o)2r9、-conr11r12、-nr11r12和-s(o)2nr11r12，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；

13、r8选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素和烷氧基的一个或多个基团取代；

14、r9选自氢、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；

15、r10选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；

16、r11和r12相同或不同、并且各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、-cor13、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；

17、或者r11和r12与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，其中杂环基具有一个或多个选自o、n和s的杂原子，并且任选地被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；

18、r13选自氢、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；

19、n为0、1、2、3或4；

20、s为0、1、2、3或4；并且

21、x为0、1、2、3或4。

22、在另一个方面，本发明涉及式(ia)化合物，

23、

24、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其为用于合成式(i)化合物的中间体，

25、其中：

26、ra、rb、r1～r3、r5a、r5b、r6、r7和n如式(i)中所定义。

27、在另一个方面，本发明涉及作为用于合成式(i)化合物的中间体的式(ic)化合物或式(id)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

28、

29、其中：

30、ra和rb为氢；

31、环a、r1～r4、r5a、r5b、r6、r7、n和s如式(i)中所定义。

32、在另一个方面，本发明涉及用于制备式(i)化合物的各种方法。

33、在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含式(i)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

34、在另一个方面，本发明涉及一种使用治疗有效量的式(i)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于在受试者中抑制维甲酸相关孤儿受体γ(rorγ)或治疗维甲酸相关孤儿受体γ(rorγ)蛋白介导的疾病或病症的方法。

35、通过以下详细描述和随附权利要求书，将更好地理解本发明的其他方面和优势。