羧酸化合物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

本公开属于医药领域，涉及一种羧酸化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(i)所示的羧酸化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为g蛋白偶联受体40(gpr40)激动剂的用途和在制备通过调节gpr40治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。

背景技术：

1、ii型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病或成年型糖尿病，主要表现为病患体内胰岛素分泌量太少或者机体不能有效地利用胰岛素(胰岛素抵抗)。目前全球已有糖尿病患者5.37亿左右，其中ii型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90％以上，同时以6％的增长率继续上升。2020年我国20岁以上的人群中，ii型糖尿病总体患病率已达12.8％。

2、糖尿病及其并发症严重影响了人们的生活质量，并成为导致死亡的重要原因之一，糖尿病中过高的血糖水平导致患者出现多尿、多饮和多食的典型症状，糖尿病的并发症如肾损伤、糖尿病酮酸中毒和心脏病等可危及生命。目前已批准上市的口服降糖药包括磺酰脲类、双胍类、噻唑垸二酮类(tzds)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、糊精类似物、二肽基肽酶抑制剂(dpp-iv)、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt-2)抑制剂等类药物。然而，以上这些降糖药均有副作用，如低血糖，体重增加，胃肠道不适，水肿，心血管风险和泌尿生殖道感染等。因此，开发安全性高且口服有效的新型抗ii型糖尿病药物一直是药物化学家努力的方向。

3、游离脂肪酸(ffa)在新陈代谢的多个方面发挥关键作用，包括在禁食状态下作为胰腺β细胞增强胰岛素对葡萄糖应答的“导火索”，并作为脂质合成的起点。最初，gpr40是先以一个孤儿受体的形式从人类基因组中发现的。gpr40，又称为ffa1受体，是g蛋白偶联受体(gpcrs)家族的一员，主要分布于胰岛β细胞(itoh,y等.nature.2003,422,173)和肠内分泌细胞i，k和l细胞(edfalk,s等.diabetes 2008,57,2280)。还有研究显示，gpr40在脑内也有分布，其作用可能与疼痛调节有关(nakamoto,k等.brain res.2012,1432,74)。gpcrs是一类具有七次跨膜结构域的膜蛋白，能对多种配体分子产生应答，从而激活细胞内的信号转导通路，对实现多种生理机能至关重要。gpr40的内源性激动剂为中、长链脂肪酸,如癸酸、软质酸、油酸、二十二碳六烯酸等。急性的脂肪内源性激动剂与gpr40结合后，能够通过gq/ip3通路，导致钙流增加，促进胰岛素分泌。一些合成的gpr40激动剂不仅能够激活gq/ip3通路，还能够激活gs/camp通路，从而导致glp-1和gip的释放，进而达到降血糖的目的。

4、基于以上，gpr40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是ii型糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血脂、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)及其他适应症如中风。以gpr40为潜在的治疗靶点，发现和改造gpr40激动剂化合物，具有非常重要的研究价值和应用前景。

5、目前公开了一系列的gpr40激动剂的专利申请，其中包括wo2015020184a1、wo2015119899a1、wo2018181847a1等。

技术实现思路

1、本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：

2、

3、其中：

4、环a为环烷基或杂环基；

5、环b为环烷基或杂环基；

6、v1、v2、v3和v4相同或不同，且各自独立地为c(ra)或n；

7、l1为-(cr0r00)m-；

8、l2选自共价键、-ch2-、-o-、-n(rc)-和-s-；

9、x1、x2和x3相同或不同，且各自独立地为c(rb)或n；

10、r1a和r1b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氰基、-or6a、-(crgrh)r-or6b、环烷基和杂环基，所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、-nr7ar7b和-or6c中的一个或多个取代基所取代；

11、或者r1a和r1b与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、-nr7cr7d、-or6d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

12、r2a和r2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、-or6e、-(crirj)r-or6f、环烷基和杂环基，所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、-nr7er7f和-or6g中的一个或多个取代基所取代；

13、或者r2a和r2b与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、-nr7gr7h、-or6h、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

14、或者r1a和r1b之一、r2a和r2b之一与其各自相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

15、各个r4相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、氧代基、烷基、-nr8hr8i、-c(o)r9e、-c(o)or6y、-oc(o)r9f、-c(o)nr8jr8k、-nr8mc(o)r9g、-nr8nc(o)or6o、-or6z、-(crolrl)r-or6rr、-s(o)pr10c、-s(o)pnr8pr8q、-nr8rs(o)pr10r、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(crpprqq)r-环烷基、-(crr3rr4)r-杂环基、-(crssrtt)r-芳基和-(cruurvv)r-杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、-nr7wr7o、-or6ss、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

16、或者两个r4与其相连的原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、-nr12er12f、-or6zz、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

17、各个r5相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、氧代基、烷基、-nr8ar8b、-c(o)r9a、-c(o)or6n、-oc(o)r9b、-c(o)nr8cr8d、-nr8ec(o)r9c、-nr8fc(o)or6p、-or6q、-(crmrn)r-or6r、-s(o)pr10a、-s(o)pnr8eer8ff、-nr8gs(o)pr10b、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(crprq)r-环烷基、-(crr1rr2)r-杂环基、-(crsrt)r-芳基和-(crurv)r-杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、-nr7ur7v、-or6s、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

18、ra在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、-or6t、-nr14ar14b、-c(o)r9d、-c(o)nr14cr14d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

19、rb在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、-nr11ar11b、-c(o)r12a、-c(o)or6u、-oc(o)r12b、-c(o)nr11cr11d、-or6v、-(cryrz)r-or6w、-s(o)pr13、-s(o)pnr11er11f、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、-nr7xr7y、-or6x、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

20、rc、r8e、r8f、r8g和r8r相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；

21、r6a、r6b、r6c、r6d、r6e、r6f、r6g、r6h、r6n、r6o、r6p、r6q、r6r、r6rr、r6s、r6ss、r6t、r6u、r6v、r6y、r6z、r6zz、r6w和r6x相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；

22、r7a、r7b、r7c、r7d、r7e、r7f、r7g、r7h、r7u、r7v、r7x、r7y、r7w、r7o、r8a、r8b、r8h、r8i、r8c、r8d、r8ee、r8ff、r8j、r8k、r8m、r8n、r8p、r8q、r11a、r11b、r11c、r11d、r11e、r11f、r12e、r12f、r14a、r14b、r14c和r14d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；

23、或者r7a和r7b与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r7c和r7d与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r7e和r7f与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r7g和r7h与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r7u和r7v与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r7x和r7y与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r8a和r8b与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r8c和r8d与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r8ee和r8ff与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r8h和r8i与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r8j和r8k与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r8p和r8q与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r7w和r7o与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r11a和r11b与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r11c和r11d与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r11e和r11f与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r12e和r12f与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r14a和r14b与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r14c和r14d与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基相同或不同，且各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

24、r9a、r9b、r9c、r9d、r9e、r9f、r9g、r12a和r12b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；

25、r10a、r10b、r10c、r10r和r13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；

26、r0、r00、rg、rh、ri、rj、rm、rn、ro l、rl、rp、rq、rpp、rqq、rr1、rr2、rr3、rr4、rs、rt、rss、rtt、ru、rv、ruu、rvv、ry和rz在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基和氰基；

27、p为0、1或2；

28、r为1、2、3、4、5或6；

29、t为0、1、2、3或4；

30、m为0、1、2或3；且

31、n为0、1、2、3或4。

32、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r0和r00在每次出现时相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基；优选地，r0和r00均为氢原子。

33、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中l1为-(ch2)m-，m如通式(i)中所定义；优选地，l1为ch2。

34、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为3至8元环烷基或3至12元杂环基；优选地，环a为至少含有一个氮原子的4至12元杂环基；进一步优选地，环a为至少含有一个氮原子的5或6元杂环基；更优选地，环a为至少含有一个氮原子的6元杂环基。

35、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：

36、

37、其中：

38、环a为至少含有一个氮原子的4至12元杂环基；

39、环b、r1a、r1b、r2a、r2b、r4、r5、l2、v1、v2、v3、v4、x1、x2、x3、m、n和t如通式(i)中所定义。

40、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中l2为-o-。

41、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中x1、x2和x3均为c(rb)，rb如通式(i)中所定义。

42、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中rb在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、c1-6烷基、-nr11ar11b、-c(o)r12a和-or6v，其中所述的c1-6烷基任选被选自卤素、氰基、-nr7xr7y和-or6x中的一个或多个取代基所取代，r11a、r11b、r12a、r6v、r7x、r7y和r6x如通式(i)中所定义；优选地，rb在每次出现时相同或不同，且各自独立地为氢原子或-or6v，其中r6v如通式(i)中所定义；更优选地，rb在每次出现时相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷氧基；更优选地，rb在每次出现时相同或不同，且各自独立地为氢原子或甲氧基。

43、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中ra在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、c1-6烷基和-or6t，其中所述的c1-6烷基任选被选自卤素、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，ra在每次出现时相同或不同，且各自独立地为氢原子、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c1-6烷氧基；更优选地，ra为氢原子。

44、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中v2、v3和v4均为c(ra)，ra如通式(i)中所定义；优选地，v2、v3和v4均为c(ra)，且ra为氢原子。

45、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中v1为n，v2、v3和v4均为c(ra)，ra如通式(i)中所定义；优选地，v1为n，v2、v3和v4均为ch。

46、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1b为氢原子。

47、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r2b为氢原子。

48、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1b和r2b均为氢原子。

49、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐：

50、

51、其中：

52、环a为至少含有一个氮原子的4至12元杂环基；

53、rb1、rb2和rb3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、c1-6烷基、-nr11ar11b、-c(o)r12a、-c(o)or6u、-oc(o)r12b、-c(o)nr11cr11d、-or6v、-(cryrz)r-or6w、-s(o)pr13、-s(o)pnr11er11f、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的c1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、氰基、-nr7xr7y、-or6x、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且

54、环b、r1a、r2a、r4、r5、v1、r11a、r11b、r11c、r11d、r11e、r11f、r12a、r12b、r13、r6u、r6v、r6w、r6x、r7x、r7y、ry、rz、r、p、m、n和t如通式(i)中所定义。

55、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1a为氢原子或c1-6烷基。

56、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1a为c1-6烷基；优选地，r1a为甲基。

57、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r2a为3至6元环烷基；优选地，r2a为环丙基。

58、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐：

59、

60、其中：

61、r1a为c1-6烷基；

62、r2a为3至6元环烷基；

63、环a、环b、r4、r5、rb1、rb2、rb3、v1、m、n和t如通式(iii)中所定义。

64、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为哌啶基；优选地，环a为*端与l1相连。

65、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为5或6元环烷基或5或6元杂环基；优选地，环b选自环戊基、环己基、四氢吡咯基和环戊烯基；更优选地，环b选自环戊基、环己基和四氢吡咯基；进一步优选地，环b为环戊基或环己基。在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自

66、(g-3)；s为0、1、2或3；r4b选自氢原子、c1-6烷基、-c(o)r9e、-c(o)nr8jr8k、-s(o)pr10c、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、-(crpprqq)r-3至8元环烷基、-(crr3rr4)r-3至8元杂环基、-(crssrtt)r-6至10元芳基和-(cruurvv)r-5至10元杂芳基，其中所述的c1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、氰基、-nr7wr7o、-or6ss、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且rb1、rb2、rb3、r4、r8j、r8k、r9e、r10c、r7w、r7o、r6ss、rpp、rqq、rr3、rr4、rss、rtt、ruu、rvv、r、p和n如通式(i)中所定义。

67、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐、片段(g-1)、(g-2)和(g-3)，其中r4b选自氢原子、c1-6烷基、-c(o)r9e和3至8元环烷基，且r9e如通式(i)中所定义；优选地，r4b选自氢原子、苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e，且r9e如通式(i)中所定义；更优选地，r4b选自氢原子、苄基、甲基、环丙基、和

68、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐：

69、

70、其中：

71、环b为至少含有一个氮原子的5或6元杂环基；

72、s为0、1、2或3；

73、r4、r5、r1a、r2a、rb1、rb2、rb3、v1、m和t如通式(iii)中所定义。

74、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐：

75、

76、其中：

77、r1a为c1-6烷基；

78、r2a为3至6元环烷基；

79、环b、r4、r5、rb1、rb2、rb3、v1、m、s和t如通式(iv)中所定义。

80、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(v)所示的化合物或其可药用的盐：

81、

82、其中：

83、环b为至少含有一个氮原子的5或6元杂环基；

84、r4a选自c1-6烷基、-c(o)r9e、-c(o)nr8jr8k、-s(o)pr10c、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、-(crpprqq)r-3至8元环烷基、-(crr3rr4)r-3至8元杂环基、-(crssrtt)r-6至10元芳基和-(cruurvv)r-5至10元杂芳基，其中所述的c1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、氰基、-nr7wr7o、-or6ss、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

85、s为0、1、2或3；

86、r4、r5、r1a、r2a、rb1、rb2、rb3、v1、m、t、r8j、r8k、r9e、r10c、r7w、r7o、r6ss、rpp、rqq、rr3、rr4、rss、rtt、ruu、rvv、r和p如通式(iii)中所定义。

87、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(v)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐：

88、

89、其中：

90、r1a为c1-6烷基；

91、r2a为3至6元环烷基；且

92、环b、r4a、r4、r5、rb1、rb2、rb3、v1、m、s和t如通式(v)中所定义。

93、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iv)、通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为至少含有一个氮原子的5元杂环基；优选地，环b为或*端与x1侧相连；r4可取代在环b任意可取代位置。

94、在本公开一些实施方案中，所述的通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为至少含有一个氮原子的5元杂环基；优选地，环b为或*端与x1侧相连；r4可取代在环b任意可取代位置；r4a如通式(v)中所定义。

95、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iv)、通式(v)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1a为氢原子或c1-6烷基；优选地，r1a为c1-6烷基；更优选地，r1a为甲基。

96、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii-1)、通式(iv-1)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1a为甲基。

97、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii-1)、通式(iv-1)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r2a为环丙基。

98、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中rb1、rb2和rb3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、c1-6烷基、-nr11ar11b、-c(o)r12a和-or6v，其中所述的c1-6烷基任选被选自卤素、氰基、-nr7xr7y和-or6x中的一个或多个取代基所取代，r11a、r11b、r12a、r6v、r7x、r7y和r6x如通式(i)中所定义；优选地，rb1、rb2和rb3相同或不同，且各自独立地为氢原子或-or6v，其中r6v如通式(i)中所定义；更优选地，rb1和rb3为氢原子，rb2为-or6v，其中r6v如通式(i)中所定义；更优选地，rb1和rb3为氢原子，rb2为c1-6烷氧基；最优选地，rb1和rb3为氢原子，rb2为甲氧基。

99、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6v为氢原子或c1-6烷基；优选地，r6v为c1-6烷基；更优选地，r6v为甲基。

100、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，rb1和rb3为氢原子，rb2为氢原子或甲氧基；优选地，rb1和rb3为氢原子，rb2为甲氧基。

101、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中v1为n或ch；优选地，v1为n。

102、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个r4相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、氧代基、c1-6烷基、-nr8hr8i、-c(o)r9e、-c(o)nr8jr8k、-or6z、-s(o)pr10c、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、-(crpprqq)r-3至8元环烷基、-(crr3rr4)r-3至8元杂环基、-(crssrtt)r-6至10元芳基和-(cruurvv)r-5至10元杂芳基，其中所述的c1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、氰基、-nr7wr7o、-or6ss、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且r8h、r8i、r8j、r8k、r7w、r7o、r9e、r10c、r6z、r6ss、rpp、rqq、rr3、rr4、rss、rtt、ruu、rvv、r和p如通式(i)中所定义；

103、优选地，各个r4相同或不同，且各自独立地选自氧代基、c1-6烷基、-c(o)r9e和3至8元环烷基，所述的c1-6烷基任选被选自卤素、氰基、-nr7wr7o、-or6ss、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r9e、r7w、r7o和r6ss如通式(i)中所定义；

104、更优选地，各个r4相同或不同，且各自独立地选自氧代基、苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e，且r9e如通式(i)中所定义；

105、最优选地，各个r4相同或不同，且各自独立地选自氧代基、苄基、甲基、环丙基、

106、在本公开一些实施方案中，所述的通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r4为氧代基。

107、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个r4相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、氧代基、c1-6烷基、-nr8hr8i、-c(o)r9e、-c(o)nr8jr8k、-or6z和-s(o)pr10c，其中所述的c1-6烷基任选被选自卤素、氰基、-nr7wr7o、-or6ss、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，两个r4与其相连的原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基，所述的3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、氰基、-nr12er12f、-or6zz、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且r8h、r8i、r8j、r8k、r7w、r7o、r12e、r12f、r9e、r10c、r6z、r6zz、r6ss和p如通式(i)中所定义。

108、在本公开一些实施方案中，所述的通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r4a选自c1-6烷基、-c(o)r9e和3至8元环烷基，所述的c1-6烷基任选被选自卤素、氰基、-nr7wr7o、-or6ss、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，且r9e、r7w、r7o和r6ss如通式(i)中所定义；优选地，r4a选自苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e，且r9e如通式(i)中所定义；更优选地，r4a选自苄基、甲基、环丙基、

109、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r8h和r8i相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基。

110、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r8j和r8k相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基。

111、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r7w和r7o相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基。

112、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r12e和r12f相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基。

113、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r9e为3至8元环烷基或c1-6烷基；优选地，r9e选自甲基、叔丁基和环丙基。

114、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r9e为c1-6烷基。

115、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r10c为c1-6烷基。

116、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6z选自氢原子、c1-6烷基和c1-6卤代烷基。

117、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6zz选自氢原子、c1-6烷基和c1-6卤代烷基。

118、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6ss选自氢原子、c1-6烷基和c1-6卤代烷基。

119、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个r5相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、氧代基、c1-6烷基、-nr8ar8b、-c(o)r9a、-c(o)nr8cr8d和-or6q，其中所述的c1-6烷基任选被选自卤素、氰基、-nr7ur7v、-or6s、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，r8a、r8b、r8c、r8d、r7u、r7v、r9a、r6q和r6s如通式(i)中所定义。

120、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r8a和r8b相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基。

121、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r8c和r8d相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基。

122、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r7u和r7v相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基。

123、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r9a为c1-6烷基。

124、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6q选自氢原子、c1-6烷基和c1-6卤代烷基。

125、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6s选自氢原子、c1-6烷基和c1-6卤代烷基。

126、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r11a和r11b相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基。

127、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r12a为c1-6烷基。

128、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r7x和r7y相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基。

129、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6x为氢原子或c1-6烷基。

130、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中rpp、rqq、rr3、rr4、rss、rtt、ruu和rvv相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素。

131、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r为1。

132、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1。

133、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为0。

134、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为0、1或2；优选地，n为0。

135、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为1。

136、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中s为0或1；优选地，s为0。

137、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iv)、通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中s为0。

138、在本公开一些实施方案中，所述的通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中s为0或1；优选地，s为0。

139、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为哌啶基；环b为5或6元环烷基或5或6元杂环基；r1a为c1-6烷基；r2a为3至6元环烷基；v1为n或ch；rb1、rb2和rb3相同或不同，且各自独立地为氢原子或-or6v；r6v为c1-6烷基；t为0；m为1；n为0。

140、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为哌啶基；环b为5或6元环烷基或5或6元杂环基；r1a为氢原子或c1-6烷基；r2a为3至6元环烷基；v1为n或ch；rb1和rb3为氢原子，rb2为甲氧基；各个r4相同或不同，且各自独立地选自氧代基、苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e；r9e为3至8元环烷基或c1-6烷基；t为0；m为1；n为0、1或2。

141、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为哌啶基；环b为5或6元环烷基或5或6元杂环基；r1a为c1-6烷基；r2a为3至6元环烷基；v1为n或ch；rb1和rb3为氢原子，rb2为甲氧基；各个r4相同或不同，且各自独立地选自氧代基、苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e；r9e为3至8元环烷基或c1-6烷基；t为0；m为1；n为0、1或2。

142、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为至少含有一个氮原子的5或6元杂环基；r1a为氢原子或c1-6烷基；r2a为3至6元环烷基；v1为n；rb1和rb3为氢原子，rb2为甲氧基；各个r4相同或不同，且各自独立地选自氧代基、苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e；r9e为3至8元环烷基或c1-6烷基；t为0；m为1；s为0或1。

143、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为至少含有一个氮原子的5元杂环基；r1a为氢原子或c1-6烷基；r2a为3至6元环烷基；v1为n；rb1和rb3为氢原子，rb2为甲氧基；t为0；m为1；s为0。

144、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iv)、通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为至少含有一个氮原子的5或6元杂环基；r1a为c1-6烷基；r2a为3至6元环烷基；v1为n；rb1和rb3为氢原子，rb2为甲氧基；各个r4相同或不同，且各自独立地选自氧代基、苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e；r9e为3至8元环烷基或c1-6烷基；t为0；m为1；s为0或1。

145、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iv)、通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为至少含有一个氮原子的5元杂环基；r1a为c1-6烷基；r2a为3至6元环烷基；v1为n；rb1和rb3为氢原子，rb2为甲氧基；t为0；m为1；s为0。

146、在本公开一些实施方案中，所述的通式(v)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为至少含有一个氮原子的5或6元杂环基；r1a为氢原子或c1-6烷基；r2a为3至6元环烷基；v1为n；rb1和rb3为氢原子，rb2为甲氧基；r4a选自苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e；各个r4相同或不同，且各自独立地选自氧代基、苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e；r9e为3至8元环烷基或c1-6烷基；t为0；m为1；s为0或1。

147、在本公开一些实施方案中，所述的通式(v)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为至少含有一个氮原子的5元杂环基；r1a为氢原子或c1-6烷基；r2a为3至6元环烷基；v1为n；rb1和rb3为氢原子，rb2为甲氧基；r4a选自苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e；r4为氧代基；r9e为3至8元环烷基或c1-6烷基；t为0；m为1；s为0或1。

148、在本公开一些实施方案中，所述的通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为至少含有一个氮原子的5或6元杂环基；r1a为c1-6烷基；r2a为3至6元环烷基；v1为n；rb1和rb3为氢原子，rb2为甲氧基；r4a选自苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e；各个r4相同或不同，且各自独立地选自氧代基、苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e；r9e为3至8元环烷基或c1-6烷基；t为0；m为1；s为0或1。

149、在本公开一些实施方案中，所述的通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为至少含有一个氮原子的5元杂环基；r1a为c1-6烷基；r2a为3至6元环烷基；v1为n；rb1和rb3为氢原子，rb2为甲氧基；r4a选自苄基、c1-6烷基、3至8元环烷基和-c(o)r9e；r4为氧代基；r9e为3至8元环烷基或c1-6烷基；t为0；m为1；s为0或1。

150、表a本公开的典型化合物包括但不限于：

151、

152、

153、

154、

155、

156、

157、

158、

159、本公开的另一方面涉及通式(ia)所示的化合物或其盐：

160、

161、其中：

162、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；

163、环a、环b、r1a、r1b、r2a、r2b、r4、r5、l1、l2、v1、v2、v3、v4、x1、x2、x3、t和n如通式(i)中所定义。

164、本公开的另一方面涉及通式(iia)所示的化合物或其盐：

165、

166、其中：

167、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；

168、环a、环b、r1a、r1b、r2a、r2b、r4、r5、l2、v1、v2、v3、v4、x1、x2、x3、m、n和t如通式(ii)中所定义。

169、本公开的另一方面涉及通式(iiia)所示的化合物或其盐：

170、

171、其中：

172、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；

173、环a、环b、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、r4、r5、v1、m、n和t如通式(iii)中所定义。

174、本公开的另一方面涉及通式(iii-1a)所示的化合物或其盐：

175、

176、其中：

177、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；

178、环a、环b、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、r4、r5、v1、m、n和t如通式(iii-1)中所定义。

179、表b本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

180、

181、

182、

183、

184、

185、

186、本公开的另一方面涉及通式(iva)所示的化合物或其盐：

187、

188、其中：

189、pg为氨基保护基；优选地，pg为叔丁氧羰基；

190、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；

191、环b、r4、r5、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、v1、m、s和t如通式(iv)中所定义。

192、本公开的另一方面涉及通式(iv-1a)所示的化合物或其盐：

193、

194、其中：

195、pg为氨基保护基；优选地，pg为叔丁氧羰基；

196、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；

197、环b、r4、r5、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、v1、m、s和t如通式(iv-1)中所定义。

198、表c本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

199、

200、本公开的另一方面涉及一种制备通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

201、

202、通式(ia)所示的化合物或其盐发生水解反应得到通式(i)所示的化合物或其可药用的盐；

203、其中：

204、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；且

205、环a、环b、r1a、r1b、r2a、r2b、r4、r5、l1、l2、v1、v2、v3、v4、x1、x2、x3、n和t如通式(i)中所定义。

206、本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

207、

208、通式(iia)所示的化合物或其盐发生水解反应得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐；

209、其中：

210、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；且

211、环a、环b、r1a、r1b、r2a、r2b、r4、r5、l2、v1、v2、v3、v4、x1、x2、x3、m、n和t如通式(ii)中所定义。

212、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

213、

214、通式(iiia)所示的化合物或其盐发生水解反应得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐；

215、其中：

216、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；

217、环a、环b、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、r4、r5、v1、m、n和t如通式(iii)中所定义。

218、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

219、

220、通式(iii-1a)所示的化合物或其盐发生水解反应得到通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐；

221、其中：

222、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；且

223、环a、环b、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、r4、r5、v1、m、n和t如通式(iii-1)中所定义。

224、本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

225、

226、通式(iib)所示的化合物或其盐与通式(m)所示的化合物或其盐发生偶联反应和水解反应，得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐；

227、其中：

228、xl为卤素；优选地，xl为溴原子或氟原子；更优选地，xl为溴原子；

229、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为乙基；且

230、环a、环b、r1a、r1b、r2a、r2b、r4、r5、l2、v1、v2、v3、v4、x1、x2、x3、m、n和t如通式(ii)中所定义。

231、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

232、

233、通式(iiib)所示的化合物或其盐与通式(mi)所示的化合物或其盐发生偶联反应和水解反应，得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐；

234、其中：

235、xl为卤素；优选地，xl为溴原子或氟原子；更优选地，xl为溴原子；

236、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为乙基；且

237、环a、环b、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、r4、r5、v1、m、n和t如通式(iii)中所定义。

238、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

239、

240、通式(iii-1b)所示的化合物或其盐与通式(mi)所示的化合物或其盐发生偶联反应和水解反应，得到通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐；

241、其中：

242、xl为卤素；优选地，xl为溴原子或氟原子；更优选地，xl为溴原子；

243、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为乙基；且

244、环a、环b、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、r4、r5、v1、m、n和t如通式(iii-1)中所定义。

245、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

246、

247、通式(iva)所示的化合物或其盐发生脱保护和水解反应，得到通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐；

248、其中：

249、pg为氨基保护基；优选地，pg为叔丁氧羰基；

250、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；且

251、环b、r4、r5、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、v1、m、s和t如通式(iv)中所定义。

252、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

253、

254、通式(iv-1a)所示的化合物或其盐发生脱保护和水解反应，得到通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐；

255、其中：

256、pg为氨基保护基；优选地，pg为叔丁氧羰基；

257、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；且

258、环b、r4、r5、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、v1、m、s和t如通式(iv-1)中所定义。

259、本公开的另一方面涉及一种制备通式(v)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

260、

261、通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐与通式(ivb)所示的化合物或其盐发生反应，得到通式(v)所示的化合物或其可药用的盐；

262、其中：

263、x为卤素；优选地，x为氯；

264、r4a为c1-6烷基或-c(o)r9e，所述的c1-6烷基任选被选自氰基、-nr7wr7o、-or6ss、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且

265、环b、r4、r5、r2a、r1a、rb1、rb2、rb3、r9e、r7w、r7o、r6ss、v1、m、s和t如通式(v)中所定义。

266、本公开的另一方面涉及一种制备通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：

267、

268、通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐与通式(ivb)所示的化合物或其盐发生缩合反应，得到通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐；

269、其中：

270、x为卤素；优选地，x为氯；

271、r4a为c1-6烷基或-c(o)r9e，所述的c1-6烷基任选被选自氰基、-nr7wr7o、-or6ss、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且

272、环b、r4、r5、r2a、r1a、rb1、rb2、rb3、r9e、r7w、r7o、r6ss、v1、m、s和t如通式(v-1)中所定义。

273、本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

274、本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备g蛋白偶联受体40(gpr40)调节剂中的用途。

275、本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备g蛋白偶联受体40(gpr40)激动剂中的用途。

276、本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备通过调节gpr40治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备通过激动gpr40治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。

277、本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防gpr40介导的疾病或病症的药物中的用途。

278、本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病(如i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病)、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、急性肾损伤、心肾综合征、急性冠状动脉综合征、心功能异常、非心脏缺血、胰腺炎、脂质失调症及肝病、炎性肠病、乳糜泻、骨关节炎、肾炎、皮肤炎症、充血性心力衰竭、心肌缺血、高甘油三酯血症、肝硬化、银屑病、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、高胆固醇血症、高血脂、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酸脂血症、高血压、高脂蛋白血症、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、低血糖症、血脂异常、血栓性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、酮症酸中毒、脂肪萎缩、代谢综合征、x综合症、胰岛素抗性、胰岛素过敏症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、神经退行性疾病、皮肤病、动脉粥样硬化及其后遗症、心绞痛、心脏病和中风的药物中的用途；优选选自ii糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎；更优选为ii型糖尿病。本公开还涉及一种通过调节gpr40治疗和/或预防疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。本公开还涉及一种通过激动gpr40治疗和/或预防疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。本公开进一步涉及一种通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。

279、本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作g蛋白偶联受体40(gpr40)调节剂。

280、本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作g蛋白偶联受体40(gpr40)激动剂。

281、本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(v)、通式(v-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其通过调节gpr40治疗和/或预防疾病或病症。优选地，“gpr40介导的疾病或病症”选自糖尿病(如i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病)、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、急性肾损伤、心肾综合征、急性冠状动脉综合征、心功能异常、非心脏缺血、胰腺炎、脂质失调症及肝病、炎性肠病、乳糜泻、骨关节炎、肾炎、皮肤炎症、充血性心力衰竭、心肌缺血、高甘油三酯血症、肝硬化、银屑病、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、高胆固醇血症、高血脂、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酸脂血症、高血压、高脂蛋白血症、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、低血糖症、血脂异常、血栓性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、酮症酸中毒、脂肪萎缩、代谢综合征、x综合症、胰岛素抗性、胰岛素过敏症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、神经退行性疾病、皮肤病、动脉粥样硬化及其后遗症、心绞痛、心脏病和中风；优选选自ii糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎；更优选为ii型糖尿病。

282、本公开中如上所述的疾病或病症选自糖尿病(如i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病)、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、急性肾损伤、心肾综合征、急性冠状动脉综合征、心功能异常、非心脏缺血、胰腺炎、脂质失调症及肝病、炎性肠病、乳糜泻、骨关节炎、肾炎、皮肤炎症、充血性心力衰竭、心肌缺血、高甘油三酯血症、肝硬化、银屑病、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、高胆固醇血症、高血脂、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酸脂血症、高血压、高脂蛋白血症、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、低血糖症、血脂异常、血栓性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、酮症酸中毒、脂肪萎缩、代谢综合征、x综合症、胰岛素抗性、胰岛素过敏症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、神经退行性疾病、皮肤病、动脉粥样硬化及其后遗症、心绞痛、心脏病和中风；优选地，所述的疾病或病症选自ii糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎；更优选地，所述的疾病或病症为ii型糖尿病。

283、作为一般性指导，本公开活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

284、本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

285、含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

286、也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

287、水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

288、油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

289、本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

290、本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。

291、本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

292、可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

293、如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

294、术语说明

295、除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

296、术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即c1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即c1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即c1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

297、术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即c2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即c2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

298、术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即c2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即c2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

299、术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

300、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，进一步优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，更优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)，最优选具有5或6个环原子的环烷基(即5或6元环烷基)。

301、所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。

302、所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。

303、术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：

304、

305、术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：其连接点可在任意位置；

306、

307、

308、术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：

309、其连接点可在任意位置。

310、环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

311、术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)，例如至少含有一个氮原子的4至12元杂环基；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。

312、所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。

313、所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。

314、术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：

315、

316、术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：

317、

318、术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：

319、

320、杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

321、术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：

322、

323、芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

324、术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的单环杂芳基(即5或6元单环杂芳基)或具有8至10个环原子的双环杂芳基(即8至10元双环杂芳基)，最优选环内含有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基或环内含有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基。

325、所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、n-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、n-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。

326、所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：

327、

328、杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

329、术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、三苯甲基(trt)、2,4-二甲氧基苄基(dmb)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基等。

330、术语“环烷基氧基”指环烷基-o-，其中环烷基如上所定义。

331、术语“杂环基氧基”指杂环基-o-，其中杂环基如上所定义。

332、术语“芳基氧基”指芳基-o-，其中芳基如上所定义。

333、术语“杂芳基氧基”指杂芳基-o-，其中杂芳基如上所定义。

334、术语“烷硫基”指烷基-s-，其中烷基如上所定义。

335、术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

336、术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

337、术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。

338、术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。

339、术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

340、术语“羟基”指-oh。

341、术语“巯基”指-sh。

342、术语“氨基”指-nh2。

343、术语“氰基”指-cn。

344、术语“硝基”指-no2。

345、术语“氧代”或“氧代基”指“＝o”。

346、术语“羰基”指c＝o。

347、术语“羧基”指-c(o)oh。

348、术语“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)、-c(o)o(环烷基)、(烷基)c(o)o-或(环烷基)c(o)o-，其中烷基和环烷基如上所定义。

349、本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或z和e)异构体、(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体、非对映异构体、(d)-和(l)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体以及(d)-和(l)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。

350、本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，z型和e型均包括在内。

351、本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺的平衡实例如下所示：

352、

353、如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：

354、

355、所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。

356、本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2h(氘，d)、3h(氚，t)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、125i、129i和131i等，优选氘。

357、相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。

358、本公开的化合物，当其一个位置被特别地指定为“氘”或“d”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即至少99.5％的氘掺入)。

359、“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选地(任选)被卤素或者氰基取代的c1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。

360、“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1至6个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

361、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

362、“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

363、针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

364、针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

365、本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。

366、当将术语“约”应用于诸如ph、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。

367、本公开化合物的合成方法

368、为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

369、方案一

370、本公开通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

371、

372、通式(ia)所示的化合物或其盐在酸或碱的作用下发生水解反应得到通式(i)所示的化合物或其可药用的盐；

373、其中：

374、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；且

375、环a、环b、r1a、r1b、r2a、r2b、r4、r5、l1、l2、v1、v2、v3、v4、x1、x2、x3、n和t如通式(i)中所定义。

376、方案二

377、本公开通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

378、

379、通式(iia)所示的化合物或其盐在酸或碱的作用下发生水解反应得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐；

380、其中：

381、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；且

382、环a、环b、r1a、r1b、r2a、r2b、r4、r5、l2、v1、v2、v3、v4、x1、x2、x3、m、n和t如通式(ii)中所定义。

383、方案三

384、本公开通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

385、

386、通式(iiia)所示的化合物或其盐在酸或碱的作用下发生水解反应得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐；

387、其中：

388、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；且

389、环a、环b、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、r4、r5、v1、m、n和t如通式(iii)中所定义。

390、方案四

391、本公开通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

392、

393、通式(iii-1a)所示的化合物或其盐在酸或碱的作用下发生水解反应得到通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐；

394、其中：

395、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；且

396、环a、环b、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、r4、r5、v1、m、n和t如通式(iii-1)中所定义。

397、方案五

398、本公开通式(iia)所示的化合物或其盐的制备方法，其包括以下步骤：

399、

400、通式(iiaa)所示的化合物或其盐和通式(m)所示的化合物或其盐在碱和金属催化剂的存在下发生偶联反应得到通式(iia)所示的化合物或其盐；

401、其中：

402、xl为卤素；优选地，xl为溴原子或氟原子；更优选地，xl为溴原子；且

403、环a、环b、r、r1a、r1b、r2a、r2b、r4、r5、l2、v1、v2、v3、v4、x1、x2、x3、m、n和t如通式(iia)中所定义。

404、方案六

405、本公开通式(iiia)所示的化合物或其盐的制备方法，其包括以下步骤：

406、

407、通式(iiiaa)所示的化合物或其盐和通式(mi)所示的化合物或其盐在碱和金属催化剂的存在下发生偶联反应得到通式(iiia)所示的化合物或其盐；

408、其中：

409、xl为卤素；优选地，xl为溴原子或氟原子；更优选地，xl为溴原子；且

410、环a、环b、r、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、r4、r5、v1、m、n和t如通式(iiia)中所定义。

411、方案七

412、本公开通式(iii-1a)所示的化合物或其盐的制备方法，其包括以下步骤：

413、

414、通式(iii-1aa)所示的化合物或其盐和通式(mi)所示的化合物或其盐在碱和金属催化剂的存在下发生偶联反应得到通式(iii-1a)所示的化合物或其盐；

415、其中：

416、xl为卤素；优选地，xl为溴原子或氟原子；更优选地，xl为溴原子；且

417、环a、环b、r、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、r4、r5、v1、m、n和t如通式(iii-1a)中所定义。

418、方案八

419、本公开通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

420、

421、通式(iib)所示的化合物或其盐与通式(m)所示的化合物或其盐在碱和金属催化剂的存在下发生偶联反应和水解反应，在微波条件下反应，得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐；

422、其中：

423、xl为卤素；优选地，xl为溴原子或氟原子；更优选地，xl为溴原子；

424、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为乙基；且

425、环a、环b、r1a、r1b、r2a、r2b、r4、r5、l2、v1、v2、v3、v4、x1、x2、x3、m、n和t如通式(ii)中所定义。

426、方案九

427、本公开通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

428、

429、通式(iiib)所示的化合物或其盐与通式(mi)所示的化合物或其盐在碱和金属催化剂的存在下发生偶联反应和水解反应，在微波条件下反应，得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐；

430、其中：

431、xl为卤素；优选地，xl为溴原子或氟原子；更优选地，xl为溴原子；

432、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为乙基；且

433、环a、环b、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、r4、r5、v1、m、n和t如通式(iii)中所定义。

434、方案十

435、本公开通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

436、

437、通式(iii-1b)所示的化合物或其盐与通式(mi)所示的化合物或其盐在碱和金属催化剂的存在下发生偶联反应和水解反应，在微波条件下反应，得到通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐；

438、其中：

439、xl为卤素；优选地，xl为溴原子或氟原子；更优选地，xl为溴原子；

440、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为乙基；且

441、环a、环b、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、r4、r5、v1、m、n和t如通式(iii-1)中所定义。

442、方案十一

443、本公开通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

444、

445、通式(iva)所示的化合物或其盐在酸性条件下发生脱保护和水解反应，得到通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐；

446、其中：

447、pg为氨基保护基；优选地，pg为叔丁氧羰基；

448、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；且

449、环b、r4、r5、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、v1、m、s和t如通式(iv)中所定义。

450、方案十二

451、本公开通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

452、

453、通式(iv-1a)所示的化合物或其盐在酸性条件下发生脱保护和水解反应，得到通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐；

454、其中：

455、pg为氨基保护基；优选地，pg为叔丁氧羰基；

456、r为c1-6烷基；优选地，r为甲基或乙基；更优选地，r为甲基；且

457、环b、r4、r5、rb1、rb2、rb3、r1a、r2a、v1、m、s和t如通式(iv-1)中所定义。

458、方案十三

459、本公开通式(v)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

460、

461、通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐与通式(ivb)所示的化合物或其盐，在碱性条件下发生反应，得到通式(v)所示的化合物或其可药用的盐；

462、其中：

463、x为卤素；优选地，x为氯；

464、r4a为c1-6烷基或-c(o)r9e，所述的c1-6烷基任选被选自氰基、-nr7wr7o、-or6ss、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且

465、环b、r4、r5、r2a、r1a、rb1、rb2、rb3、r9e、r7w、r7o、r6ss、v1、m、s和t如通式(v)中所定义。

466、方案十四

467、本公开通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：

468、

469、通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐与通式(ivb)所示的化合物或其盐，在碱性条件下发生反应，得到通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐；

470、其中：

471、x为卤素；优选地，x为氯；

472、r4a为c1-6烷基或-c(o)r9e，所述的c1-6烷基任选被选自氰基、-nr7wr7o、-or6ss、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且

473、环b、r4、r5、r2a、r1a、rb1、rb2、rb3、r9e、r7w、r7o、r6ss、v1、m、s和t如通式(v-1)中所定义。

474、上述方案一至方案四，优选在酸的作用下发生水解反应。

475、上述方案中，所述的酸包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、me3sicl、tmsotf及其混合物；优选地，案一至方案四中所述的酸为盐酸，更优选为浓盐酸；优选地，方案十一、方案十二中所述的酸为盐酸，更优选浓盐酸。

476、上述合成方案中，所述的碱包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的无机碱包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、无水碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选地，方案一至方案四中所述的碱为氢氧化锂或氢氧化钠；方案五至方案十中所述的碱为叔丁醇钠或碳酸铯；方案十三至方案十四中所述的碱为n,n-二异丙基乙胺或三乙胺。

477、上述方案中，所述的金属催化剂包括金属钯配合物催化剂或含钯的催化剂和配体的组合。所述的金属钯配合物催化剂包括但不限于四(三苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮)钯、甲磺酸(2-二环己基膦-2”,6”-二异丙氧基-1,1”-联苯基)(2”-氨基-1,1”-联苯-2-基)钯(ii)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、1,1’-双(二苄基膦)二氯二茂铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。所述的含钯的催化剂包括但不限于钯/碳、二氯化钯、醋酸钯，优选醋酸钯；所述的配体包括但不限于三苯基膦、三环己基磷、三正丁基磷、三甲氧基磷等。优选地，所述的金属催化剂为甲磺酸(2-二环己基膦-2”,6”-二异丙氧基-1,1”-联苯基)(2”-氨基-1,1”-联苯-2-基)钯(ii)。

478、上述合成方案中所述的微波条件，优选为150～200℃下反应0.5～3小时；更优选地，所述的微波条件为170℃下反应1小时。

479、上述合成方案优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、冰乙酸及其混合物。