一种S-(-)-6-甲基尼古丁水杨酸盐及其制备方法与流程

本发明涉及尼古丁乙酰胆碱受体药物制备领域，特别涉及一种s-(-)-6-甲基尼古丁水杨酸盐及其制备方法。

背景技术：

1、神经退行性疾病是对人类健康的重大威胁之一，随着对这类疾病研究的不断深入，有学者认为神经原中的尼古丁乙酰胆碱受体(nachr)是药物治疗的重要靶点(neuropharmacology,1995,34,563)。许多研究已证实天然生物碱尼古丁对于帕金森症、阿尔茨海默氏症(alzheimer)和抽动秽语综合征症(tourette)均有一定的缓解和治疗作用，然而其本身对心血管系统和消化系统具有毒副作用，大大限制了它的临床应用(chemeng.news 2000,78,23-26)。现有文献(j.med.chem.1997,40,4169；j.pharm.exp.ther.2000,292,461)通过系统研究总结了nachr配体的构效关系，早在二十世纪末也已经发现了一些新型的尼古丁类似物，并用于临床治疗帕金森症(j.org.chem.1999，64，5299)。dukat等(eur.j.med.chem.1999,34,31)总结报道了取代尼古丁与nachr受体亲和力与6位取代基的亲脂性有关，相关研究进一步表明，随着取代基的大小增加，亲和力下降，也就是说，尼古丁类似物的亲和力由6位取代基的亲脂性决定，同时也与取代基的大小有关。其中，6-甲基尼古丁的6位取代基体积最小，亲脂性强，与nachr受体也有强亲和力，有着很好的药用前景。然而，多年来对6-甲基尼古丁合成的研究并没有理想的结果，至今仍没有实现工业生产和应用。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种s-(-)-6-甲基尼古丁水杨酸盐，是一种新型的固体盐，有着良好的临床价值；同时通过结晶能很好的去除有关杂质，得到高纯的(s)-6-甲基尼古丁水杨酸盐，该盐同样可以进行游离得到高纯度(s)-6-甲基尼古丁，可以替代蒸馏等操作，更好的实现工业化应用。

2、本发明的另一个目的是提供上述s-(-)-6-甲基尼古丁水杨酸盐的制备方法。

3、本发明的目的通过以下技术方案实现：

4、一种s-(-)-6-甲基尼古丁水杨酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

5、s1、将(s)-6-甲基尼古丁溶于甲基叔丁醚中，形成(s)-6-甲基尼古丁溶液；将水杨酸溶于甲基叔丁醚中，形成水杨酸溶液；

6、优选的，所述(s)-6-甲基尼古丁溶液中的(s)-6-甲基尼古丁和甲基叔丁醚的加入量配比为1g：100-200ml。进一步优选的，所述(s)-6-甲基尼古丁溶液中的(s)-6-甲基尼古丁和甲基叔丁醚的加入量配比为1g：150ml。

7、优选的，所述水杨酸溶液中的水杨酸和甲基叔丁醚的加入量配比为1g：80-150ml。进一步优选的，所述水杨酸溶液中的水杨酸和甲基叔丁醚的加入量配比为1g：120ml。优选的配比，可以保证大量产品充分溶解，然后缓慢挥发来形成晶体，否则容易成油。

8、在温度20-30℃条件下，将水杨酸溶液滴加至(s)-6-甲基尼古丁溶液中，敞口搅拌，自然缓慢挥发干甲基叔丁基醚，得到(s)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，备用；

9、s2、将(s)-6-甲基尼古丁溶于有机溶剂中，形成(s)-6-甲基尼古丁有机溶液；将水杨酸溶于有机溶剂中，形成水杨酸有机溶液；

10、优选的，所述(s)-6-甲基尼古丁有机溶液中的(s)-6-甲基尼古丁含量为0.5-1.5g/ml。进一步优选的，所述(s)-6-甲基尼古丁有机溶液中的(s)-6-甲基尼古丁含量为1g/ml。

11、优选的，所述水杨酸有机溶液中水杨酸和有机溶液的加入比为0.1-0.4g：1ml。进一步优选的，所述水杨酸有机溶液中水杨酸和有机溶液的加入比为0.235g：1ml。如果有机溶剂太少，会造成水杨酸浓度过大，容易成油；如果有机溶剂太多，水杨酸浓度浓度过低的话，滴加效率较低，且造成产品母液损失过大。

12、s3、温度20-30℃条件下，将水杨酸有机溶液滴加至(s)-6-甲基尼古丁有机溶液中，并在滴加的过程中，加入步骤s1中的(s)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，滴加完毕后，20-30℃条件下保温，搅拌3-4小时，晶体析出，过滤，得到滤饼；

13、优选的，搅拌转速不低于200转/分钟，滴加速度不高于100ml/小时，否则会形成油；

14、优选的，将水杨酸有机溶液向(s)-6-甲基尼古丁有机溶液中滴加，滴加至水杨酸有机溶液总量的20-30％时，同时向(s)-6-甲基尼古丁有机溶液中加入步骤s1中的(s)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，晶种加入量为(s)-6-甲基尼古丁总重量的0.1-0.3％。

15、进一步优选的，晶种加入量为(s)-6-甲基尼古丁总重量的0.2％。

16、s4、将步骤s3中的滤饼用有机溶剂洗涤，真空干燥8-10小时即可。

17、优选的，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯中的一种或几种。进一步优选的，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的一种。

18、优选的，真空干燥时的真空度为小于1500帕。

19、一种(s)-6-甲基尼古丁水杨酸盐，通过上述任一方法制备而得。

20、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

21、1)本制备方法简单，易于操控；

22、2)通过本制备方法获得的(s)-6-甲基尼古丁水杨酸盐的纯度高，达到99.5％以上，单杂小于0.1％。

23、3)通过本制备方法获得的(s)-6-甲基尼古丁水杨酸盐的溶解性好，溶解

24、度>10g/100ml，有利于后续片剂等的加工制作，使用非常方便。

技术特征：

1.一种s-(-)-6-甲基尼古丁水杨酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中的(s)-6-甲基尼古丁溶液中的(s)-6-甲基尼古丁和甲基叔丁醚的加入量配比为1g：100-200ml。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中的水杨酸溶液中的水杨酸和甲基叔丁醚的加入量配比为1g：80-150ml。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，(s)-6-甲基尼古丁有机溶液中的(s)-6-甲基尼古丁含量为0.5-1.5g/ml。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，水杨酸有机溶液中水杨酸和有机溶液的加入比为0.1-0.4g：1ml。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯中的一种或几种。

7.如权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的一种。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中，向(s)-6-甲基尼古丁有机溶液中滴加水杨酸有机溶液，滴加至水杨酸有机溶液总量的20-30％时，同时向(s)-6-甲基尼古丁有机溶液中加入步骤s1中的(s)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，

9.一种(s)-6-甲基尼古丁水杨酸盐，其特征在于，采用权利要求1-8中任一方法制备而得。

技术总结
本发明涉及尼古丁乙酰胆碱受体药物制备领域，特别涉及一种S‑(‑)‑6‑甲基尼古丁水杨酸盐及其制备方法。制备方法为：首先制备得到(S)‑6‑甲基尼古丁水杨酸盐晶种；然后将(S)‑6‑甲基尼古丁溶于有机溶剂中，形成(S)‑6‑甲基尼古丁有机溶液；将水杨酸溶于有机溶剂中，形成水杨酸有机溶液；温度20‑30℃条件下，将水杨酸有机溶液滴加至(S)‑6‑甲基尼古丁有机溶液中，并在滴加的过程中，加入晶种，滴加完毕后，20‑30℃条件下保温，搅拌3‑4小时，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，真空干燥8‑10小时即可。本制备方法简单，易于操控；通过本制备方法获得的(S)‑6‑甲基尼古丁水杨酸盐的纯度高，达到99.5％以上，单杂小于0.1％，溶解性好，溶解度>10g/100mL，有利于后续片剂等的加工制作，使用非常方便。

技术研发人员：王亚君,胡永伟
受保护的技术使用者：浙江安诺和生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11