甾类化合物、其制备方法和应用与流程

本发明涉及一种甾类化合物、其制备方法和应用。

背景技术：

1、随着生活方式的转变，包括高热量食物和高糖饮料摄入、缺乏运动和体力活动等，在全球范围内，以高脂血症、肥胖、2型糖尿病以及脂肪肝为代表的代谢性疾病已经成为日益严重的健康问题。其中脂肪肝已成为欧美和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人单纯性肝脏脂质堆积患病率10％～30％，其中10％～20％为脂肪性肝炎，后者10年内肝硬化、肝癌发病率达25％。然而截止目前，脂肪肝病理生理机制尚未完全阐明，临床上仍缺乏有效而特异的治疗药物。已知血液和肝脏中胆固醇、甘油三酯等脂质累积是引起高脂血症的主要原因，而高脂血症又是引起动脉粥样硬化、脑中风和脂肪性肝疾病的重要致病因素。因此，以降低脂质为导向，研发靶向脂质代谢调控通路的新型药物，正日渐成为新型代谢性疾病药物研发的重要方向。

2、已知哺乳动物细胞的脂质合成途径是调控脂质代谢平衡的重要因素。调控胆固醇和脂肪酸合成的关键因子是一类转录因子蛋白甾醇反应元件结合蛋白srebp(sterol-regulatory element binding protein)。这一类蛋白质的前体首先在内质网(er)上合成，前体通过srebp切割激活蛋白(scap，srebp cleavage-activating protein)转运到高尔基体，然后经过两种蛋白酶(site-1protease(s1p)和site-2protease(s2p))酶切，释放其n端的活性结构域，进入细胞核发挥转录因子作用，与靶基因启动子区的srebp反应元件(sre)结合，启动下游基因的表达。srebp蛋白的剪切成熟严格受细胞内甾醇(如胆固醇、25-羟胆固醇)水平的调控。当细胞在内质网中积累到充足的胆固醇时，胆固醇和scap结合，并改变scap的构象，引起scap-srebp复合物结合蛋白insig(insulin-induced gene)，从而阻断srebp向高尔基体的转运和随后srebp的激活。反之，核内活性形式的srebp增多，促进细胞脂质合成。除了胆固醇，25-羟胆固醇(25-hydroxylcholesterol，25-hc)是另一个强效的srebp通路的内源性抑制剂。和胆固醇结合scap不同的是，25-hc直接结合insig，并诱导scap和insig结合。

3、前期研究发现抑制srebp通路是预防和/或治疗肥胖、高脂血症、脂肪肝、动脉粥样硬化、糖尿病等代谢性疾病和心脑血管疾病、皮肤损伤、肝癌等疾病的有效策略和方法。

4、针对高脂血症，其发病机制主要是饮食或基因突变等因素引起的脂质合成增加或者脂质转运异常导致血液胆固醇和脂肪酸等脂质的过量累积。目前临床以他汀类药物和贝特类药物为主要调脂药物，其中他汀类药物的作用机理即是通过抑制细胞胆固醇合成途径同时促进血液胆固醇逆向运输实现的。表明靶向细胞脂质合成途径关键因子是有效降低脂质水平的重要手段。

5、目前为止，针对脂肪性肝病还没有被批准的治疗药物，因此确定治疗靶点和开发新的有效疗法是非常重要的。已知脂肪性肝病的发病机制涉及多种危险因素，如甘油三酯以脂滴形式积累可能引发的脂肪变性，细胞中异常增加的胆固醇和脂肪酸，能引起内质网压力和线粒体功能紊乱，从而导致细胞死亡、炎症和纤维化。其中，游离胆固醇积累被报道为单纯脂肪变性向侵袭性脂肪性肝炎转变的关键驱动因素。其次，建立脂肪肝小鼠模型，简单的无胆固醇高脂饮食即使在长时间喂养后也只能诱导脂肪变性，而在饮食中添加1-2％的胆固醇是实现炎症和纤维化的必要条件因此，降低胆固醇可能成为脂肪性肝病的一种新的治疗策略。已有研究显示：在脂肪肝患者和脂肪肝小鼠模型中发现srebp异常激活；小鼠肝脏特异性scap的缺失或敲除，可以消除所有srebps的激活，从而阻止脂肪肝和高脂血症的发生。此外，最近的研究表明内质网应激诱导的srebp异常激活促进了脂肪生成和脂肪肝。因此，这些证据表明，通过抑制srebp通路降低肝脏的甘油三酯和胆固醇水平是一种预防和/或治疗包括脂肪肝在内的代谢紊乱的有效策略。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是提供对srebp通路具有抑制活性的新化合物。

2、本发明提供了一种式i所示化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中，r21为-l1-c(o)ra、-l1-s(o)2ra、-l1-rb、-l2-rc或-l3-rd；

5、每个l1和l2独立地为单键、-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-或-(ch2)6-，其中所述-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-和-(ch2)6-中的一个-ch2-部分任选被-x-代替；

6、l3为-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-或-(ch2)6-，其中所述-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-和-(ch2)6-中的一个-ch2-部分被-y-代替；

7、每个x独立地为-chr5a-、-cr5ar5b-、c3-6环烷基、c3-6氧杂环烷基、c3-6氮杂环烷基或-y-；

8、每个r5a和r5b各自独立地为f或氟代c1-4烷基；

9、每个y独立地为-o-、-nh-、-n(c1-4烷基)-、-ch＝ch-、或-chrg-；

10、rg为-c1-4亚烷基-oh；

11、每个ra独立地为-nr21ar21b；

12、rb为-n(r21a)-c(o)r21b或-n(r21a)-s(o)2r21b；

13、rd为-oh、-ch2oh、rc、-ch(ch3)-oh或-c(ch3)2-oh；

14、每个rc独立地为-c(r21c)(r21d)-oh、-c(r21c)(r21d)-cn、cn、-c(o)re、nh2、c1-4烷氧基、3-6元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基是未取代的或者被p个rc取代；

15、re为c1-4烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；其中所述c1-4烷氧基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基独立地是未取代的或者被m个ra取代；

16、每个r21a独立地为h、c1-6烷基或3-6元杂环烷基，其中所述c1-6烷基和3-6元杂环烷基独立地是未取代的或者被m个ra取代；

17、每个r21b独立地为h、c1-6烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述c1-6烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基和5-10元杂芳基独立地是未取代的或者被q个rb取代；

18、或者，在-nr21ar21b中，r21a和r21b以及连接它们的氮原子一起形成3-10元杂环烷基，其中所述3-10元杂环烷基是未取代的或者被p个rc取代；

19、每个m、p和q各自独立地为1、2、3、4或5；

20、每个ra、rb和rc各自独立地为f、cl、oh、cooh、cn、no2、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、c1-4烷氧基、

21、r21c为h、f、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、c2-4烯基或c3-6环烷基；

22、r21d为f、c2-4烷基、氟代c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或-l4-r21e，其中所述苯基和5-6元杂芳基独立地是未取代的或者被j个rd取代；

23、或者，r21c和r21d以及连接它们的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；

24、l4为亚甲基或亚乙基；

25、r21e为oh、cn、c1-4烷氧基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述苯基和5-6元杂芳基独立地是未取代的或者被j个rd取代；

26、每个j独立地为1、2、3或4；

27、每个r独立地为0、1、2、3或4；

28、每个rd和rf独立地为f、cl、oh、cn、no2、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、氟代c1-4烷氧基或c1-4烷氧基；

29、所述杂环烷基和杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，每个杂原子独立地为n、o或s；

30、式i所示化合物不为：

31、式i中*标记的碳原子为s构型、r构型或者两者的混合。

32、在本发明某些优选实施方案中，所述的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述(简称“在一些实施方案中”或“在一些优选的实施方案中”)。

33、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，其中，r21为-l1-c(o)ra、-l1-s(o)2ra、-l1-rb、-l2-rc或-l3-rd；

34、每个l1和l2独立地为单键、-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-或-(ch2)6-，其中所述-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-和-(ch2)6-中的一个-ch2-部分任选被-x-代替；

35、l3为-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-或-(ch2)6-，其中所述-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-和-(ch2)6-中的一个-ch2-部分被-y-代替；

36、每个x独立地为-chr5a-、-cr5ar5b-或-y-；

37、每个r5a和r5b各自独立地为f、c1-4烷基或氟代c1-4烷基；

38、每个y独立地为-o-、-nh-、-n(c1-4烷基)-、-ch＝ch-、或-chrg-；

39、rg为-c1-4亚烷基-oh；

40、每个ra独立地为-nr21ar21b；

41、rb为-n(r21a)-c(o)r21b；

42、rd为-oh、-ch2oh、rc、-ch(ch3)-oh或-c(ch3)2-oh；

43、每个rc独立地为-c(r21c)(r21d)-oh、cn、-c(o)re、nh2、c1-4烷氧基、3-6元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基是未取代的或者被p个rc取代；

44、re为c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；其中所述c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基独立地是未取代的或者被m个ra取代；

45、每个r21a独立地为h、c1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其中所述c1-6烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基独立地是未取代的或者被m个ra取代；

46、每个r21b独立地为h、c1-6烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基和5-10元杂芳基独立地是未取代的或者被q个rb取代；

47、或者，在-nr21ar21b中，r21a和r21b以及连接它们的氮原子一起形成3-10元杂环烷基，其中所述3-10元杂环烷基是未取代的或者被p个rc取代；

48、每个m、p和q各自独立地为1、2、3、4或5；

49、每个ra、rb和rc各自独立地为f、cl、oh、cooh、cn、no2、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、c1-4烷氧基、

50、r21c为h、f、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、c2-4烯基或c3-6环烷基；

51、r21d为f、c2-4烷基、氟代c1-4烷基、c2-4烯基、c3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或-l4-r21e，其中所述苯基和5-6元杂芳基独立地是未取代的或者被j个rd取代；

52、或者，r21c和r21d以及连接它们的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；

53、l4为c1-4亚烷基；

54、r21e为oh、cn、c1-4烷氧基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述苯基和5-6元杂芳基独立地是未取代的或者被j个rd取代；

55、每个j独立地为1、2、3或4；

56、每个r独立地为0、1、2、3或4；

57、每个rd和rf独立地为f、cl、oh、cn、no2、c1-4烷基、氟代c1-4烷基或c1-4烷氧基；

58、所述杂环烷基和杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，每个杂原子独立地为n、o或s；

59、式i中*标记的碳原子为s构型、r构型或者两者的混合。

60、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，其中，r21为-l1-c(o)ra、-l1-s(o)2ra、-l1-rb、-l2-rc或-l3-rd；

61、每个l1和l2独立地为单键、-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-或-(ch2)6-，其中所述-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-和-(ch2)6-中的一个-ch2-部分任选被-x-代替；

62、l3为-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-或-(ch2)6-，其中所述-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-和-(ch2)6-中的一个-ch2-部分被-y-代替；

63、每个x独立地为-chr5a-、-cr5ar5b-或-y-；

64、每个r5a和r5b各自独立地为f、c1-4烷基或氟代c1-4烷基；

65、每个y独立地为-o-、-nh-、-n(c1-4烷基)-、-ch＝ch-、或-chrg-；

66、rg为-c1-4亚烷基-oh；

67、每个ra独立地为-nr21ar21b；

68、rb为-n(r21a)-c(o)r21b或-n(r21a)-s(o)2r21b；

69、rd为-oh、-ch2oh、rc、-ch(ch3)-oh或-c(ch3)2-oh；

70、每个rc独立地为-c(r21c)(r21d)-oh、cn、-c(o)re、nh2、c1-4烷氧基、3-6元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基是未取代的或者被p个rc取代；

71、re为c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；其中所述c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基独立地是未取代的或者被m个ra取代；

72、每个r21a独立地为h、c1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其中所述c1-6烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环烷基独立地是未取代的或者被m个ra取代；

73、每个r21b独立地为h、c1-6烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基和5-10元杂芳基独立地是未取代的或者被q个rb取代；

74、或者，在-nr21ar21b中，r21a和r21b以及连接它们的氮原子一起形成3-10元杂环烷基，其中所述3-10元杂环烷基是未取代的或者被p个rc取代；

75、每个m、p和q各自独立地为1、2、3、4或5；

76、每个ra、rb和rc各自独立地为f、cl、oh、cooh、cn、no2、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、c1-4烷氧基、

77、r21c为h、f、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、c2-4烯基或c3-6环烷基；

78、r21d为f、c2-4烷基、氟代c1-4烷基、c2-4烯基、c3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或-l4-r21e，其中所述苯基和5-6元杂芳基独立地是未取代的或者被j个rd取代；

79、或者，r21c和r21d以及连接它们的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；

80、l4为c1-4亚烷基；

81、r21e为oh、cn、c1-4烷氧基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述苯基和5-6元杂芳基独立地是未取代的或者被j个rd取代；

82、每个j独立地为1、2、3或4；

83、每个r独立地为0、1、2、3或4；

84、每个rd和rf独立地为f、cl、oh、cn、no2、c1-4烷基、氟代c1-4烷基或c1-4烷氧基；

85、所述杂环烷基和杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，每个杂原子独立地为n、o或s；

86、式i中*标记的碳原子为s构型、r构型或者两者的混合。

87、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，其中，r21为-l1-c(o)ra、-l1-rb、-l2-rc或-l3-rd。

88、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l1为单键、-ch2-、-(ch2)2-或-(ch2)3-。

89、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个r21a独立地为h或c1-6烷基，其中所述c1-6烷基是未取代的或者被m个ra取代；每个r21b独立地为h、c1-6烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述c1-6烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基和5-10元杂芳基独立地是未取代的或者被q个rb取代；或者，在-nr21ar21b中，r21a和r21b以及连接它们的氮原子一起形成3-10元杂环烷基，其中所述3-10元杂环烷基是未取代的或者被p个rc取代。

90、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个m、p和q各自独立地为1或2。

91、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l2为-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-或-(ch2)4-；其中所述-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-和-(ch2)4-中的一个-ch2-部分任选被-x-代替；每个x独立地为-chr5a-，每个r5a和r5b各自独立地为f；较佳的，l2为-(ch2)3-。

92、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个rc独立地为-c(r21c)(r21d)-oh、cn、-c(o)re、nh2、c1-4烷氧基、3-6元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基是未取代的或者被p个rc取代。

93、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21c为h或c1-4烷基；r21d为f、c2-4烷基、氟代c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或-l4-r21e，其中所述苯基和5-6元杂芳基独立地是未取代的或者被j个rd取代；或者，r21c和r21d以及连接它们的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环烷基。

94、在一些实施方案中，rd独立地为f、cl、oh、cn、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、氟代c1-4烷氧基或c1-4烷氧基。

95、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，re为c1-4烷基或c3-6环烷基。

96、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rd为-oh、-ch2oh或-c(ch3)2-oh。

97、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个j独立地为1或2。

98、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个r独立地为0。

99、在一些实施方案中，如前所述的式i所示化合物中，每个x独立地为-chr5a-或-cr5ar5b-，例如-chr5a-。

100、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l1为单键。

101、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l1为-(ch2)2-或-ch2-chr5a-。

102、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个r5a和r5b各自独立地为f、甲基、乙基或三氟甲基。

103、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l1为-(ch2)3-。

104、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l1为-(ch2)4-。

105、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l1为-(ch2)5-。

106、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l1为-(ch2)6-。

107、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21为-l1-c(o)ra。

108、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21为-l1-s(o)2ra。

109、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21为-l1-rb。

110、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个r21a独立地为h、c1-6烷基或c3-6环烷基，其中所述c1-6烷基和c3-6环烷基独立地是未取代的或者被m个ra取代。

111、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，m为1、2或3。

112、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个ra独立地为f、oh、cn或甲氧基。

113、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个r21a独立地为h、c1-4烷基、-c1-4亚烷基-oh、-c1-4亚烷基-oc1-4烷基、氟代c1-4烷基或环丙基。

114、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个r21a独立地为h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丙基或三氟甲基。

115、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个r21b独立地为h、c1-6烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c6-10芳基和5-10元杂芳基独立地是未取代的或者被q个rb取代。

116、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个r21b独立地为h、-c1-4亚烷基-oh、-c1-4亚烷基-oc1-4烷基、氟代c1-4烷基、四氢吗啉基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基或苯并吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基和苯并吡唑基独立地是未取代的或者被q个rb取代。

117、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个r21b独立地为h、-c1-4亚烷基-oh、-c1-4亚烷基-oc1-4烷基、氟代c1-4烷基、四氢吗啉基、苯基、

118、其中所述苯基、独立地是未取代的或者被q个rb取代。

119、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，q为1、2或3。

120、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个rb独立地为f、cl、oh、cooh、cn、no2、甲基、三氟甲基、甲氧基、

121、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个r21b独立地为h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基、

122、

123、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个r21b独立地为

124、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，在-nr21ar21b中，r21a和r21b以及连接它们的氮原子一起形成其中所述是未取代的或者被p个rc取代。

125、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，p为1、2或3。

126、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个rc各自独立地为f、oh、cn、c1-4烷基或氟代c1-4烷基。

127、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个rc各自独立地为f、oh、cn、甲基或三氟甲基。

128、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，在-nr21ar21b中，r21a和r21b以及连接它们的氮原子一起形成

129、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个ra独立地为-nh2、

130、

131、

132、在一些优选的实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个ra独立地为

133、

134、

135、在一些优选的实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个ra独立地

136、在一些优选的实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，-l1-c(o)ra为

137、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rb为

138、在一些优选的实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rb为

139、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，-l1-rb为

140、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21为-l2-rc。

141、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l2为单键。

142、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l2为-ch2-。

143、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l2为-(ch2)2-。

144、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l2为-(ch2)3-。

145、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l2为-(ch2)4-。

146、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l2为-(ch2)5-。

147、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l2为-(ch2)6-。

148、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，每个rc独立地为-c(r21c)(r21d)-oh。

149、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，当rc为-c(r21c)(r21d)-oh时，r21c为h，r21d为c2-4烷基、氟代c1-4烷基、c3-6环烷基、苯基、氟代苯基、5-6元杂芳基或-l4-r21e。

150、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，当rc为-c(r21c)(r21d)-oh时，r21c为h，r21d为c2-4烷基、氟代c1-4烷基、c3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或-l4-r21e，其中，苯基任选被1个或2个rd取代，每个rd独立地为f、oh、cn或c1-4烷氧基。

151、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l4为亚甲基或亚乙基。

152、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21e为oh、cn、c1-4烷氧基、苯基或

153、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc中的-c(r21c)(r21d)-oh为

154、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，当rc为-c(r21c)(r21d)-oh时，r21c为f，r21d为c2-4烷基(例如乙基)。

155、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc中的-c(r21c)(r21d)-oh为

156、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，当rc为-c(r21c)(r21d)-oh时，r21c为ch3或三氟甲基，r21d为c2-4烷基(例如乙基)或三氟甲基。

157、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc中的-c(r21c)(r21d)-oh为

158、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，当rc为-c(r21c)(r21d)-oh时，r21c为c2-4烷基、c2-4烯基(例如)或c3-6环烷基(例如环丙基)，r21d为c2-4烷基、c2-4烯基(例如)或c3-6环烷基(例如环丙基)。

159、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，当rc为-c(r21c)(r21d)-oh时，r21c为乙基、正丙基、异丙基、或环丙基，r21d为乙基、正丙基、异丙基、或环丙基。

160、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc中的-c(r21c)(r21d)-oh为

161、

162、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，当rc为-c(r21c)(r21d)-oh时，r21c和r21d以及连接它们的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环烷基(例如)。

163、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，当rc为-c(r21c)(r21d)-oh时，r21c和r21d以及连接它们的碳原子一起形成环丙基、环丁基或

164、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc中的-c(r21c)(r21d)-oh为

165、

166、在一些优选的实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc中的-c(r21c)(r21d)-oh为

167、

168、在一些优选的实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc中的-c(r21c)(r21d)-oh为

169、

170、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc为cn。

171、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc为-c(o)re。

172、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，re为c1-4烷基或c3-6环烷基。

173、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，re为甲基、乙基或环己基。

174、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc为nh2。

175、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc为c1-4烷氧基，例如甲氧基。

176、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc为例如

177、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc为例如

178、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc为例如

179、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基是未取代的或者被p个rc取代。

180、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc定义中的5-10元杂芳基为

181、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc为

182、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc为3-6元杂环烷基。

183、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rc定义中的3-6元杂环烷基为

184、在一些优选的实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，-l2-rc为

185、

186、在一些优选的实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，-l2-rc为

187、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21为-l3-rd。

188、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，l3为

189、

190、上述结构的b端与rd连接。

191、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，rd为-oh、-ch2oh、-ch(ch3)-oh或-c(ch3)2-oh。

192、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21中的-l3-rd为

193、在一些优选的实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21中的-l3-rd为

194、

195、在一些优选的实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21中的-l3-rd为在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21为在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21为在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21为在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21为在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21为在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，r21为

196、

197、

198、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，式i中*标记的碳原子为s构型。

199、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，式i中*标记的碳原子为r构型。

200、在一些实施方案中，如前任一方案所述的式i所示化合物中，式i中*标记的碳原子为s构型和r构型的混合，例如s构型:r构型＝1:1。

201、在一些实施方案中，式i所示化合物为如下式i-1或i-2所示化合物：

202、

203、其中，r21的定义如本发明任一项所述。

204、在一些实施方案中，式i所示化合物为如下任一化合物：

205、

206、

207、

208、

209、

210、

211、

212、

213、

214、

215、

216、

217、

218、

219、本发明的化合物可以通过已知原料(例如羊毛甾醇)经本领域各种常规反应方法(例如羟基保护、双键臭氧氧化、wittig反应、水解反应、酰胺缩合反应、格式试剂加成反应、还原反应、亲核取代反应、环氧化反应)制备获得。示例性的制备方法如本技术的制备实施例中所描述。

220、例如，化合物37及其类似物的制备方法可以羊毛甾醇为起始原料，经过羟基保护，双键臭氧氧化，wittig反应，水解，缩合得到化合物37及其类似物；反应路线如下所示：

221、

222、例如，化合物101及其类似物的制备方法可以羊毛甾醇为起始原料，经过羟基保护，双键臭氧氧化，wittig反应，水解，格式试剂加成反应得到化合物101及其类似物；反应路线如下所示：

223、

224、例如，化合物80及其类似物的制备方法可以羊毛甾醇为原料，通过羟基保护，双键臭氧化，还原，两步取代，加成反应得到化合物80及其类似物；反应路线如下所示：

225、

226、例如，化合物125及其类似物的制备方法可以羊毛甾醇为原料，通过羟基保护，双键臭氧氧化，wittig反应，水解，环氧化，水解最终得到化合物125及其类似物；反应路线如下所示：

227、

228、例如，化合物193及其类似物的制备方法可以以羊毛甾醇为起始原料，经过羟基保护，双键臭氧氧化，双键移位，双键臭氧氧化，还原胺化，缩合，水解，得到化合物193。所述制备方法的反应路线如下所示：

229、

230、例如，化合物199及其类似物的制备方法，以(22e,24s)-豆甾-6(5),22(23)-二烯-3β-醇为起始原料，经过羟基保护，双键臭氧氧化，wittig反应，水解，wittig反应，双键还原，有机锂试剂加成，环氧化得到产物199。所述制备方法的反应路线如下所示：

231、

232、本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。

233、本发明还提供了一种如上所述的化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗疾病的药物中的应用，其中所述疾病为肥胖、高脂血症、脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化症、心脑血管疾病、肝癌或皮肤损伤。

234、本发明还提供了一种如上所述的化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的药物组合物在制备用于抑制srebp通路的药物中的应用。

235、本发明还提供了一种抑制srebp通路的方法，其包括给予受试者有效量的如上所述的化合物或其药学上可接受的盐。

236、本发明还提供了一种预防和/或治疗疾病的方法，其包括给予受试者有效量的如上所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病为肥胖、高脂血症、脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化症、心脑血管疾病、肝癌或皮肤损伤。

237、定义和说明

238、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

239、在本文中，术语“取代”或“取代基”是基团中的氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。举例说明如下：结构表示苯环上的氢原子被q个r8所取代，当存在多个r8时，每个r8相同或不同。

240、当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

241、本文所列举的连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向可以是任意的，既包括从左到右连接，也包括从右到左连接。举例说明如下，-a-l-b中连接基团l为-c-d-，在没有指明l的连接方向时，-a-l-b包括-a-c-d-b和-a-d-c-b。

242、当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如a-l-z中l代表单键时表示该结构实际上是a-z。

243、在本文中，术语“烷基”是指饱和的直链或支链的一价烃基。c1-c6烷基表示具有1-6个碳原子的烷基。在一些实施方案中，c1-c6烷基可以为c1-c4烷基。c1-c4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。

244、在本文中，术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的直链或支链的一价烃基。当烯基中包含饱和碳原子和不饱和碳原子时，其既可以通过饱和碳原子与其他结构相连接，也可以通过不饱和碳原子与其他结构相连。c2-c4烯基表示具有2、3或4个碳原子的烯基。烯基的具体实例包括但不限于乙烯基、烯丙基。

245、在本文中，术语“亚烷基”是指饱和的直链或支链的二价烃基。c1-c4亚烷基是指具有1-4个碳原子的亚烷基，其具体为亚甲基、亚乙基(例如-ch2ch2-、-ch(ch3)-)、亚丙基(例如-ch2ch2ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch(ch3)-)、亚丁基(例如-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch(ch3)-、-ch2ch(ch3)ch2-)。

246、在本文中，术语“氟代烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被氟所取代形成的基团，其中烷基的定义如前所述。氟代烷基的实例包括但不限于一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基。

247、在本文中，术语“烷氧基”是指-o-烷基，其中烷基的定义如前所述。c1-c4烷氧基是指-o-(c1-c4烷基)，其中c1-c4烷基的定义如前所述，也即c1-c4烷氧基具体可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

248、在本文中，术语“环烷基”是指饱和的单环或多环(例如稠环、螺环或桥环)的环状烃基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、c3-10环烷基具体可以为c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10环烷基。c3-6环烷基具体可以为c3、c4、c5、c6环烷基。在一些实施方案中，环烷基为单环的。在一些实施方案中，环烷基为多环的(例如稠环、螺环或桥环)。

249、在本文中，术语“杂环烷基”是指由碳原子和至少一个杂原子形成的饱和的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)环状基团，其中杂原子独立地选自n、o和s。杂环烷基可以通过环上的碳原子和杂原子与其他结构相连接。杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基。3-10元杂环烷基具体可以为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基。3-6元杂环烷基具体可以为3、4、5或6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为单环的。在一些实施方案中，杂环烷基为多环的(例如稠环、螺环或桥环)。

250、在本文中，术语“c6-10芳基”是指苯基或萘基。

251、在本文中，术语“杂芳基”是指由碳原子和至少一个杂原子形成的芳香性的单环或稠环基团，其中杂原子独立地选自n、o和s。5-10元杂芳基具体可以为5、6、7、8、9或10元杂芳基，例如5-6元杂芳基或8-10元稠杂芳基。5-6元杂芳基是单环的，具体实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪。8-10元稠杂芳基的实例包括但不限于苯并吡咯、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、苯并嘧啶、苯并吡嗪、噻唑并噻唑、吡啶并吡啶、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶。

252、在本文中，化学结构式中的表示连接位置。当包含于环状基团中并且没有指明所连接的环原子时，可以连接于任何环原子，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。例如，包括等结构。

253、在本文中，术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与化合物形成的盐，其保留化合物的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、羟乙基磺酸、萘磺酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或n,n-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选n,n-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。

254、化学结构中，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型。键并未指定构型，即如果化学结构中存在构型异构，键可以为或或者同时包含和两种构型(例如和的比例为1:1)。碳碳双键并未指明其具体构型时，其可以为e或z构型。立体异构体可以使用手性原料合成、手性拆分制备或者可以使用常规技术例如但不限于使用手性柱的高效液相(hplc)拆分。

255、在本文中，术语“受试者”包括任何动物，优选哺乳动物，更优选人。

256、在本文中，术语“有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

257、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

258、本发明所用试剂和原料均市售可得。

259、本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一类新化合物，其对srebp通路具有抑制活性，可用于预防和/或治疗肥胖、高脂血症、脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化症、心脑血管疾病、肝癌、皮肤损伤等疾病。