由2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯制备他唑巴坦的方法与流程

本发明涉及药物的制备，具体而言，涉及一种由2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯制备他唑巴坦的方法。

背景技术：

1、他唑巴坦(tazobactam)，化学名：3-甲基-7-氧代-3-(1h-1,2,3,-三唑-1-亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。他唑巴坦是目前公认的抗菌谱最广、抗菌性最好、临床应用效果最好、最具有前途的β-内酰胺酶抑制剂之一。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。

2、目前，他唑巴坦的制备，主要是由2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯脱除二苯甲基保护制得，反应路线如下。

3、

4、根据所采用的原材料不同，2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯脱除二苯甲基主要有两条路线：一条是采用间甲酚脱保护的工艺(如cn102643292a、cn113666945a等)，该反应无法在水相进行，反应转化率较低、难以实现连续自动化，且存在后处理复杂、溶剂难回收(间甲酚沸点高)等问题。另一条是催化加氢脱保护工艺，该反应需要高温高压，放大生产存在较大安全风险。

技术实现思路

1、本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种由2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯制备他唑巴坦的方法。该方法将2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯先微粉化后加入到水中，再加入酶和相转移催化剂(ptc)，在适当的温度下，分批加碱控制在适当的ph条件下进行反应，通过水解脱去二苯甲基得到他唑巴坦，反应过程中料液经过纳滤系统，过滤截留他唑巴坦钠，透过液返回反应体系，通过移走产物，促使反应完全，从而明显实现水相反应。本发明的反应条件温和，以水为溶剂环境友好，不仅简化了后处理，还可实现连续自动化化操作，提高了其收率，提高了产品质量，降低了生产成本。

2、本发明的技术方案是：一种由2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯制备他唑巴坦的方法，其特征是，将β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯微粉化至100μm以下，加入到水中，再加入水解酶和相转移催化剂，在10～30℃下，分批加碱控制ph5-7范围内进行水解反应，反应完全后经后处理得到他唑巴坦。

3、进一步的，将反应体系的上清液通过过滤系统(固体返回反应体系)，进入纳滤系统，截留他唑巴坦钠，透析水返回反应体系，通过连续移走产物实现反应物转化完全，而且能够实现连续自动化操作。

4、上述后处理为：反应完全后，降温至0～5℃抽滤除去不溶物，滤液加酸调节ph＝1～2析出产物，水洗，烘干，得到他唑巴坦。

5、上述水解酶，优选为酯酶ec3.1.1.1。水解酶与2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的质量比为0.001～0.005：1。

6、上述相转移催化剂为季铵盐类，如苄基三乙基氯化铵(teba)、四丁基溴化铵(tbab)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，优选苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵。相转移催化剂与所述2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的质量比为0.01～0.1:1。

7、上述水解反应的温度优选为20～30℃，反应的时间为0.5～12h。

8、上述水与2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的体积质量比为1～30ml：1g，优选1～10ml：1g。

9、上述加入的碱可以是强碱或弱碱，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水等，优选碳酸氢钠。为了方便控制反应ph，加入的碱选择滴加溶液，优选滴加碳酸氢钠水溶液。

10、本发明的技术效果是：

11、1、微粉化

12、由于2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯在水中溶解度极低，正常条件下水相极难反应，通过对其进行粉碎，过筛，显著增大比表面积，增加与水、酶及ptc的接触，促进反应的进行。所选用的粒度范围为100μm以下，优选75μm以下。

13、2、加入相转移催化剂

14、相比现有技术，本发明采用水作为溶剂，相转移催化剂的加入可增强2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯与水、水解酶的作用，促进水解反应的进行。

15、3、调ph

16、适当的ph可保证生成的他唑巴坦酸与碱反应生成他唑巴坦钠溶于水，促进反应进行完全；但碱性又不能太强，碱性太强可导致他唑巴坦β内酰胺环开环，影响他唑巴坦收率和质量，因此选择分批加碱来调节适当的ph5-7。

17、4、实现连续化生产

18、在反应过程中产物体系料液通过过滤后固体返回反应体系，液体经过纳滤系统，过滤截留他唑巴坦钠，透过液返回反应体系，通过移走产物，促使反应进行完全。

19、综上，通过上述方式，实现了水相反应，且反应条件温和，环境友好，可实现连续自动化化操作，简化了后处理，提高了收率，提高了产品质量，降低了生产成本。

技术特征：

1.一种由2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯制备他唑巴坦的方法，其特征是，将β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯微粉化至100μm以下，加入到水中，再加入水解酶和相转移催化剂，在10～30℃下，分批加碱控制ph5-7范围内进行水解反应，反应完全后经后处理得到他唑巴坦。

2.如权利要求1所述的制备他唑巴坦的方法，其特征是，将反应体系的上清液通过过滤系统，进入纳滤系统，截留他唑巴坦钠，透析水返回反应体系，通过连续移走产物实现反应物转化完全，实现连续自动化操作。

3.如权利要求1所述的制备他唑巴坦的方法，其特征是，所述后处理为：反应完全后，降温至0～5℃抽滤除去不溶物，滤液加酸调节ph＝1～2析出产物，水洗，烘干，得到他唑巴坦。

4.如权利要求1所述的制备他唑巴坦的方法，其特征是，所述水解酶与2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的质量比为0.001～0.005：1。

5.如权利要求1所述的制备他唑巴坦的方法，其特征是，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的任一种。

6.如权利要求5所述的制备他唑巴坦的方法，其特征是，所述相转移催化剂与2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的质量比为0.01～0.1:1。

7.如权利要求1所述的制备他唑巴坦的方法，其特征是，所述水解反应的温度为20～30℃，反应时间为0.5～12h。

8.如权利要求1所述的制备他唑巴坦的方法，其特征是，所述水与2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的体积质量比为1～30ml：1g。

9.如权利要求1-8中任一项所述的制备他唑巴坦的方法，其特征是，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或者氨水。

10.如权利要求9所述的制备他唑巴坦的方法，其特征是，所述碱为碳酸氢钠，采用碳酸氢钠溶液滴加的方式控制ph5-7。

技术总结
本发明公开了一种由2β‑叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯制备他唑巴坦的方法，该方法将2β‑叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯先微粉化后加入到水中，再加入酶和相转移催化剂，在适当的温度下，分批加碱控制在适当的pH条件下进行反应，通过水解脱去二苯甲基得到他唑巴坦，反应过程中料液经过纳滤系统，过滤截留他唑巴坦钠，透过液返回反应体系，通过移走产物，促使反应完全，从而明显实现水相反应。本发明的反应条件温和，以水为溶剂环境友好，不仅简化了后处理，还可实现连续自动化化操作，提高了其收率，提高了产品质量，降低了生产成本。

技术研发人员：鄂德林,王少华,蔡成伟,宿乾贞,张洁
受保护的技术使用者：山东安舜制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13