一种三唑并嘧啶化合物及其合成方法和应用

本发明涉及化合物合成，具体涉及一种三唑并嘧啶化合物及其合成方法和应用。

背景技术：

1、三唑并嘧啶类化合物由于分子结构中具有三唑和嘧啶这两类重要的活性单元，因而具有广泛的生物活性，受到人们的长期关注，三唑并嘧啶类化合物主要应用于农业领域，通常被作为除草剂，抗菌剂使用；此外，三唑并嘧啶类化合物还具有治疗心血管疾病的作用。然而，现有的三唑并嘧啶类化合物合成方法步骤繁琐，经济性不高，没有在抗肿瘤方面的应用，因此，迫切需要开发一种新的三唑并嘧啶类化合物合成方法。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种三唑并嘧啶化合物的合成方法，以解决现有三唑并嘧啶类化合物合成方法步骤繁琐，经济性不高的问题；并将其应用到抗前列腺癌药物制备中。

2、本发明解决上述技术问题的技术方案如下：提供一种三唑并嘧啶化合物的合成方法，包括以下步骤：

3、(1)将3-氨基-1,2,4-三氮唑和丙酰乙酸乙酯混合于冰乙酸中，于110-130℃条件下搅拌反应5-7h，然后冷却至室温，再析晶、减压抽滤、洗涤和真空干燥，制得白色固体，即5-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮；

4、(2)将步骤(1)制得的白色固体溶于三氯氧磷中，于80-100℃条件下搅拌反应3-5h，然后冷却至室温，倒入冰水中搅拌，再进行萃取、洗涤、干燥和减压浓缩，制得红棕色固体粗品，即7-氯-5-乙基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶；

5、(3)将步骤(2)制得的红棕色固体粗品溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入4-硝基苯硫酚和碳酸钾，于50-70℃条件下搅拌反应1.5-2.5h，然后冷却至室温，加水稀释，再进行萃取、洗涤、干燥、减压浓缩和纯化，制得淡黄色固体，即5-乙基-7-((4-硝基苯基)硫代)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；

6、(4)将步骤(3)制得的淡黄色固体溶于乙酸乙酯中，加入钯碳，于室温条件下反应，然后过滤和减压浓缩，制得淡黄色固体粗品，即4-((5-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)硫代)苯胺；

7、(5)将步骤(4)制得的淡黄色固体粗品溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入对氯苯氧乙酸、hatu和dipea，于室温条件下搅拌反应8-12h，然后减压浓缩，加水稀释溶解，再进行萃取、洗涤、干燥、减压浓缩和纯化，制得三唑并嘧啶化合物，即2-(4-氯苯氧基)-n-(4-((5-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)硫代)苯基)乙酰胺。

8、本发明的有益效果为：本发明发现了一种化合物(2-(4-氯苯氧基)-n-(4-((5-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)硫代)苯基)乙酰胺)(#46-4)的新的合成方法，该方法具有合成步骤少，经济高效的优点；本发明制得的化合物具有较好的抗肿瘤活性，在体外培养肿瘤细胞中，能抑制肿瘤细胞增殖，导致肿瘤细胞内活性氧(reactive oxygenspecies,ros)上升，进而导致细胞死亡，此外，该化合物对正常细胞毒性较小，具有开发成抗肿瘤药物的潜力。

9、进一步，三唑并嘧啶化合物的合成方法如下：

10、

11、在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：

12、进一步，步骤(1)中，3-氨基-1,2,4-三氮唑、丙酰乙酸乙酯和冰乙酸的质量体积比为400-450mg：700-750mg：4-6ml。

13、进一步，步骤(1)中，搅拌条件下加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行析晶。

14、进一步，步骤(1)中，冰乙酸和混合溶液的体积比为1：2.8-3.2。

15、进一步，混合溶液中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：1.8-2.2。

16、进一步，步骤(1)中，采用体积比为1：1.8-2.2乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行洗涤。

17、进一步，步骤(2)中，白色固体和三氯氧磷的质量体积比为500-550mg：8-12ml。

18、进一步，步骤(2)中，氮气保护下，于80-100℃条件下搅拌反应3-5h。

19、进一步，步骤(2)中，倒入冰水中搅拌5-15min。

20、进一步，步骤(2)中，冰水体积为反应液体积的9-11倍。

21、进一步，步骤(2)中，采用二氯甲烷萃取2-3次。

22、进一步，步骤(2)中，将萃取后的有机相合并，依次采用水和饱和食盐水进行洗涤。

23、进一步，步骤(2)中，采用无水硫酸钠干燥。

24、进一步，步骤(2)中，干燥后去除干燥剂，再减压浓缩。

25、进一步，步骤(3)中，红棕色固体粗品、4-硝基苯硫酚、碳酸钾和n,n-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为0.8-1.2mmol：1-1.5mmol：1.8-2.2mmol：4-6ml。

26、进一步，步骤(3)中，加水稀释为原体积的5-6倍。

27、进一步，步骤(3)中，采用乙酸乙酯萃取2-3次。

28、进一步，步骤(3)中，将萃取后的有机相合并，依次采用氢氧化钠溶液、水和饱和食盐水进行洗涤。

29、进一步，氢氧化钠溶液的浓度为0.8-1.2mol/l。

30、进一步，步骤(3)中，采用无水硫酸钠干燥。

31、进一步，步骤(3)中，干燥后去除干燥剂再减压浓缩。

32、进一步，步骤(3)中，采用柱层析进行纯化。

33、进一步，步骤(4)中，淡黄色固体、钯碳和乙酸乙酯的质量体积比为150-200mg：40-60mg：5-10ml。

34、进一步，步骤(4)中，在氢气气氛中进行反应。

35、进一步，步骤(4)中，采用硅藻土过滤。

36、进一步，步骤(5)中，淡黄色固体粗品、对氯苯氧乙酸、hatu和dipea和n,n-二甲基甲酰胺的质量体积比为120-150mg：100-110mg：200-250mg：100-150mg：3-6ml。

37、进一步，步骤(5)中，采用二氯甲烷萃取2-3次。

38、进一步，步骤(5)中，将萃取后的有机相合并，采用饱和食盐水进行洗涤。

39、进一步，步骤(5)中，采用无水硫酸钠干燥。

40、进一步，步骤(5)中，干燥后去除干燥剂再减压浓缩。

41、进一步，步骤(5)中，采用柱层析进行纯化。

42、本发明还提供上述三唑并嘧啶化合物的合成方法合成的三唑并嘧啶化合物。

43、本发明还提供上述三唑并嘧啶化合物在抗前列腺癌药物制备方面的应用。

44、本发明具有以下有益效果：

45、1、本发明提供的方法简单便捷，只需要五个步骤即可合成出目标产物，具有简单高效的特点，经济高效的合成(2-(4-氯苯氧基)-n-(4-((5-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)硫代)苯基)乙酰胺)(#46-4)。

46、2、本发明中提及的化合物具有抗前列腺癌效果，可应用与相关的生物医学领域药物研发，用于前列腺癌的治疗，或作为前体分子开发抗前列腺癌药物。