一种黄芩素衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医药，具体涉及一种黄芩素衍生物prs50007的制备方法及其在制备抗癌药物中的应用。

背景技术：

1、黄芩是唇形科黄芩属多年生草本植物。具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效。黄芩素是黄芩中含量最高的黄酮类化合物之一，化学名称为5,6,7-三羟基黄酮。研究证明，黄芩素进入动物体内后，在血液中迅速转化为黄芩苷及其他代谢物。给小鼠静脉注射黄芩素后，在小鼠体内主要分布在肝脏和肺部组织，其次为心、肾脏以及骨骼肌，脑和脾分布较少。

2、黄芩素是具有抗氧化，抗菌，抗病毒，抗过敏，降压，利尿，利胆等多种药理活性的一种天然产物，但其存在溶解性差、生物利用度低的问题，限制了其临床应用。因此，运用化学、生物学等方法合成黄芩素衍生物，改善其溶解性及生物利用度，开发出专一性强，活性高，更具有临床应用价值的相关药物，已成为人们关注的研究方向。

3、专利cn104529973a公开了一类多取代黄芩素衍生物的合成方法，用取代苯甲醛和乙酸酐合成取代肉桂酸，并进一步合成取代肉桂酰氯，然后将取代肉桂酰氯与3,4,5-三甲氧基苯酚合成多取代查尔酮类化合物，最后合成得到多取代黄芩素衍生物。通过对黄芩素b环骨架进行修饰，合成了无论在溶解性以及抗癌活性等方面都较黄芩素有很大改善的黄芩素衍生物。

4、专利cn106883244a本发明以野黄芩素为起始原料，合成了一系列a环具有苯并二氧六环结构，b环4’位连接脂溶性基团和水溶性基团的野黄芩素衍生物，野黄芩素衍生物具有抑制多种肿瘤细胞增殖活性，活性优于或相当于野黄芩素，有望开发成为抗肿瘤药物。

5、肝癌是一种致死率较高的癌症。原发性肝癌始于肝组织，在东亚地区比较常见。其中最常见的为肝细胞癌(hcc)，占整体肝癌的90％。肝细胞癌的风险因素主要包括乙型肝炎，丙型肝炎以及肥胖。

6、乳腺癌、胃癌等基础研究相对深入且药物作用靶点相对明确的癌种，治疗选择较多，包括小分子靶向药物及单抗，该类癌种五年存活率相对较高。而对于肝癌而言，其致病的复杂性和药物作用靶点暂不明确，导致患者五年生存率仅为14.1％。目前针对肝癌缺少有效的治疗手段，肝癌药物临床需求得不到满足。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种具有要用价值的黄芩素衍生物prs50007，具有抗肿瘤活性。本发明的黄芩素衍生物是一类小分子化合物，可用于肝癌的治疗，具有较广的应用前景。本发明的小分子黄芩素衍生物，制备方法简单，得率高，实用性强。

2、一方面，本发明公开了一种黄芩素衍生物prs50007，该化合物的分子结构式如下：

3、

4、本发明进一步公开了该化合物prs50007的制备方法。

5、所述的制备方法中包括：将黄芩素作为原料与sm2和三乙胺共同反应；所述的sm2为：

6、

7、具体地，所述的共同反应发生在thf中。

8、具体地，所述的黄芩素、sm2和三乙胺的摩尔比为：1-2：1-2：4-6。

9、优选地，所述的黄芩素、sm2和三乙胺的摩尔比可以是1：1：4、1：1：5、1：1：6、1：2：4、2：1：4、2：2：4、1：2：5、2：1：5、2：2：6、1：2：6或2：1：6。

10、优选地，所述的黄芩素、sm2和三乙胺的摩尔比为74：78：371。

11、具体地，所述的黄芩素在thf中的起始浓度为0.3-0.5m。

12、优选地，所述的黄芩素在thf中的起始浓度可以是0.3-0.4m、0.3-0.45m、0.4-0.5m、0.4-0.45m、0.4-0.48m、0.42-0.5m、0.42-0.48m、0.35-0.5m、0.35-0.4m、0.35-0.38m。

13、进一步优选地，所述的黄芩素在thf中的起始浓度为0.35-0.38m；更进一步为0.37m。

14、具体地，所述的制备方法中包括：将黄芩素作为原料与sm2和三乙胺溶于thf，反应在室温下搅拌过夜；

15、反应结束后反应液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次；

16、将萃取得到的有机相减压旋干，得到的粗产品纯化得到浅黄色固体化合物prs50007。

17、优选地，所述的制备方法中包括：

18、黄芩素7.4mmol，sm2 7.8mmol和三乙胺37.1mmol溶于thf 20ml，反应在室温下搅拌过夜；反应结束后反应液用乙酸乙酯200ml稀释，并用水80ml洗涤三次；将萃取得到的有机相减压旋干，得到的粗产品过硅胶柱，然后制备得到浅黄色固体化合物prs50007。

19、又一方面，本发明提供了前述黄芩素衍生物在制备抗癌药物中的应用。

20、优选地，所述的抗癌药物用于防治肝癌。

21、所述的黄芩素衍生物可以单独作为抗癌药物使用，也可以与其他抗癌药物联用。

22、优选地，所述的黄芩素衍生物和pd1抗体联用，联用方式可以是：分开给药、同时给药或依次给药。

23、具体地，所述的pd1抗体包括但不限于：替雷利珠单抗、尼伏单抗、潘利珠单抗、阿替珠单抗、度伐单抗、阿维单抗或特瑞普利单抗。

24、优选地，所述的pd1抗体为anti-mouse pd-1。

25、本发明同时提供了包括前述黄芩素衍生物的药物。

26、所述的药物为抗癌药物。

27、优选地，所述的抗癌药物为防治肝癌的药物。

28、具体地，所述的药物的剂型包括但不限于：片剂、液体剂、胶囊剂、散剂、栓剂和颗粒剂。

29、具体地，所述的药物中还包括其他药学上可以接受的载体。

30、进一步具体地，所述的载体包括但不限于：缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂中的任意一种或多种。

31、本发明所取得的的技术效果：本发明提供了一种黄芩素衍生物prs50007，其制备方法简单，得率高。通过测定其对肝癌细胞的作用评价其活性结果，可以得出本发明的小分子黄芩素衍生物可用于肝癌的治疗。

32、化合物prs5007通过引入一个含有2个给电子氮原子和一个羰基的基团，提高了整个分子的溶解性，同时提高了生物利用度。prs5007相对于黄芩素，成药性更符合linpinski成药五原则。由于亲水基团的引入，酯水分配系数也更合理。引入基团是黄芩素纯平面结构改变为具有一定柔性的分子结构，更容易与靶蛋白结合。

技术特征：

1.一种黄芩素衍生物，其特征在于，为化合物prs50007，分子结构式如下：

2.权利要求1所述的黄芩素衍生物的制备方法，其特征在于，包括：将黄芩素作为原料与sm2和三乙胺共同反应；所述的sm2为：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的共同反应是将黄芩素、sm2和三乙胺溶于thf中进行的反应。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的黄芩素、sm2和三乙胺的摩尔比为：1-2：1-2：4-6。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的黄芩素在thf中的起始浓度为0.3-0.5m。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的黄芩素、sm2和三乙胺的摩尔比为74：78：371。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的黄芩素在thf中的起始浓度为0.37m。

8.权利要求1所述的黄芩素衍生物在制备抗癌药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的黄芩素衍生物单独使用或与其他抗癌药物联用。

10.包括权利要求1所述的黄芩素衍生物的药物。

技术总结
本发明公开了一种黄芩素衍生物PRS50007。本发明还公开了黄芩素衍生物PRS50007的制备方法。本发明还公开了黄芩素衍生物PRS50007在制备抗肝癌药物中的应用。本发明公开的黄芩素衍生物PRS50007制备方法简单，回收率高，能够抑制肝癌细胞增殖活性，具有一定临床应用前景。

技术研发人员：朱永亮,胡代强
受保护的技术使用者：苏州普瑞森生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12