本发明涉及药物化学领域，具体涉及氧代吡啶类化合物或其盐、异构体、其制备方法及其在制备治疗和/或预防与fⅺa受体相关的疾病的药物中的用途，尤其在制备治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病等药物中的用途。
背景技术：
1、血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。血栓形成的原因有三：即血管受损、血液改变和血流淤滞；是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异，以及血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床上可能表现为心肌梗死、中风、深度静脉血栓(deepveinthrombosis，dvt)、肺栓塞、心房颤动和脑梗死等，尤其是以栓塞和梗塞为主要诱因的心梗、脑梗和肺梗，居各种死亡原因之首，全球每年夺走近1200万人生命，接近世界总死亡人数的四分之一。
2、凝血因子xi(fxi)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子xia(fxia)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活fxi，活化的fxi又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对fxi靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。近年来，有关人类凝血因子xi(fxi)缺陷或fxi水平升高与血栓性疾病发生相关的临床资料，以及动物fxi缺陷或敲除或被抑制的抗栓实验研究表明，相比直接的fxa抑制剂，抑制fxi可能会出血风险更小，是抗栓防治的新靶点。
3、已报道的fxi抑制剂主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、化学小分子、多肽或蛋白及多肽模拟物等。目前，bms与强生联合开发的milvexian已完成临床ii期试验，结果显示具有较小的出血风险。bms的静脉注射小分子fxia抑制剂bms-962122的临床i期试验已经完成，已暂停研发。日本小野公司研发的小分子口服fxia抑制剂ono-7684进入临床i期研究。单抗和反义寡核苷酸需要注射给药，且存在价格昂贵、起效慢和可能不易控制等不足。
4、药物在生物体内的药效、药代动力学及毒性性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。任何位置化学结构的微小的变化，均可能引起体内的药效、药代动力学及毒性性质的改变，比如氘代，与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学等性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性，某些位点的氘代具有延长半衰期作用，比如上市的甲苯磺酸多纳非尼，氘代丁苯那嗪等，某些位点非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(scott l.harbeson,roger d.tung.deuterium in drug discovery and development，p405-406)；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代的位点是不可预期的。
5、拜耳fxi抑制剂的asundexian进入临床三期，平均终末半衰期可达17.8小时，半衰期长，相比阿哌沙班，虽然出血风险有一定优势，但依然存在较大的出血风险，因此研发出活性更强、吸收更好、代谢相对较快、出血风险更小、安全性更好的fxia小分子抑制剂新药，可弥补目前临床抗凝抗栓药物易出现出血并发症的不足，满足临床未满足的需求。
技术实现思路
1、本发明化合物为一种新型的氧代吡啶类化合物，多数实施例化合物表现出良好的抗凝血作用，具有较强的fⅺa抑制作用。
2、一方面，本发明提供一种式（ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
3、其中，
4、r1选自卤素或三氟甲基；
5、r2独立地选自nh2、nhr7、oh或or8，其中：r7、r8选自烷基或环烷基，r7、r8的氢可以被1个以上氘所取代；
6、r3、r6独立地选自氢、卤素、烷氧基、卤代烷基或conh2；
7、r4、r5独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基；
8、r9独立地选自ch3或cd3；
9、其中，除下列化合物以外：
10、。
11、进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中，所述r1选自氯或三氟甲基；
12、或/和r2独立地选自nh2、nhr7、oh、or8，其中：r7、r8选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙甲基或叔丁基，r7、r8的氢可以被1个以上氘所取代；
13、或/和r3、r6独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基或conh2；
14、或/和r4、r5独立地选自氢、氟、氯、甲氧基或三氟甲基；
15、或/和r9独立地选自ch3或cd3。
16、进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中，所述r1选自三氟甲基；
17、或/和r2独立地选自nh2、nhr7、oh或or8，其中：r7、r8选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙甲基或叔丁基，r7、r8的氢可以被1个以上氘所取代；
18、或/和r3、r6独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基或conh2；
19、或/和r4、r5独立地选自氢、氟或氯；
20、或/和r9独立地选自ch3或cd3。
21、进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中， 所述r1选自三氟甲基；
22、或/和r2独立地选自nh2、nhch3、nhcd3、oh、och3、ocd3或oc(ch3)3；
23、或/和r3、r6独立地选自氟、氯、甲氧基或三氟甲基；
24、或/和r4、r5独立地选自氢、氟或氯；
25、或/和r9独立地选自ch3或cd3。
26、进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐包含以下结构：
27、
28、
29、
30、
31、
32、
33、
34、
35、本发明中的化学命名和结构式冲突的，以编号所代表的化合物结构为准。
36、进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的结构中的氢可被一个或多个氘所取代。
37、进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的结构中的氢被一个或多个氘所取代的氘代物包括但不限于上述化合物28、化合物29、化合物30。
38、另一方面，本发明提供上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
39、当r2为nh2、nhr7或or8时，合成路线如下：
40、，其中，
41、r1、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9的定义同权利要求1~6任意一项相应定义；
42、步骤1：起始原料a发生溴代反应，生成中间体b；
43、步骤2：中间体b与起始原料c发生缩合反应，生成中间体c；
44、步骤3：中间体d与化合物e发生取代反应，生成式（1）化合物；
45、当r2为oh时，合成路线如下：
46、 ，其中，
47、r1、r3、r4、r5、r6、r7、r9的定义同权利要求1~6任意一项相应定义；
48、步骤4：化合物f在碱性条件下，发生水解反应，生成式（1）化合物。
49、进一步地，本发明还提供一种关键中间体，结构如下式e所示：
50、 ，其中，r1选自卤素或三氟甲基，r9选自ch3或cd3；优选地，所述r1选自卤素或三氟甲基，r9选自cd3。
51、进一步地，上述中间体选自如下化合物：
52、5-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1h-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d3）吡啶-2（1h）-酮；
53、4-（5-氯-2-（4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d3）吡啶-2（1h）-酮。
54、上述术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。
55、第三方面，本发明提供一种含有上述任一所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
56、第四方面，本发明还提供上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与fⅺa受体相关的疾病的药物中的应用。
57、进一步地，上述与fⅺa受体相关的疾病选自脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
58、进一步地，上述与fⅺa受体相关的疾病选自短暂性缺血发作(tia)、缺血性中风，包括心源性中风：例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风：例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风、或导致中风或tia的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预（例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥）后的再闭塞和再狭窄、和/或支架血栓形成。
59、本发明术语“烷基”代表c1~c16的直链或支链饱和烷基。其它包含“烷基”取代基的烷基部分做相同解释。
60、有益效果：相对现有技术，本发明化合物具有更好的体外抗凝作用，同时与体外对fxia的抑制作用表现得高度一致。另外，一些实施例化合物中，本发明化合物具有更优的大鼠注射药代动力学特征，比如化合物21、化合物25、化合物26、化合物27具有更优的auc和cmax，药效更好；同时还具有快速消除的特征，安全性更高。