吡唑环类化合物、其制备方法、组合物及应用与流程

本发明涉及对α5-gabaa受体具有调节功能的吡唑环类化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。

背景技术：

1、γ-氨基丁酸(gaba)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，有两类gaba受体存在于自然界中，一类是gabaa受体，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是gabab受体，该类受体是为g蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的gabaa受体亚基被发现的有α1-6、β1-4、γ1-3、δ、ε、θ和ρ1-3等亚基，其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型gabaa受体是必不可少的，而α亚基对苯二氮与gabaa受体的结合是至关重要的。

2、含α5的gabaa受体(α5-gabaa受体)在哺乳动物大脑的gabaa受体中所占的比例小于5％，在大脑皮层中表达水平非常低，但在大脑海马组织中的gabaa受体中所占比例大于20％，其他大脑区域几乎不表达。考虑到α5-gabaa受体的在大脑海马组织中特异性分布和功能研究，包括roche、merck等在内的许多制药公司从事于α5-gabaa受体配体的研究，陆续有大量的化合物合成出来，特别是针对大脑海马组织的含α5亚基的gabaa受体的反向激动剂，其中α5ia和mrk-016在动物疾病模型中显示出良好的治疗认知类疾病的效果。普遍认为α5亚基的gabaa受体的反向激动剂可以用来治疗认知类疾病，特别是治疗阿尔茨海默氏病。专利申请us20110224278披露了含α5亚基的gabaa受体的反向激动剂可用于治疗多梗塞性痴呆和脑卒中相关疾病。

3、作为α5亚基的gabaa受体的反向激动剂用于治疗阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和脑卒中等相关疾病时，需要化合物通过血脑屏障，进入大脑内发挥药效。在文献(joneset al.,bioorg med chem lett.2006,16(4).872-875)中报道可以检测化合物抑制(3h)ro-15-1788(α5-gabaa受体标记的特异性反向激动剂)在大脑中的结合，mrk016可以有效地抑制(3h)ro-15-1788在中枢的结合，而mrk016-m3却几乎不能显著的抑制(3h)ro-15-1788在中枢的结合。mrk016-m3被认为不能对大脑内α5亚基的gabaa受体发挥反向激动功能。

4、2002年张旭实验室报道α5-gabaa受体也主要表达在小神经元，并且在神经切断模型中表达升高(xiao hs et al.,proc natl acad sci u sa.2002,99(12),8360-8365)，专利申请cn103239720披露了α5-gabaa受体在外周神经系统表达，在神经部分损伤模型中表达升高非常明显，并且α5-gabaa受体的反向激动剂通过选择性地结合于外周神经系统的α5-gabaa受体，发挥抑制各类疼痛的作用，动物实验模型数据显示，反向激动剂的反向激动效果越强，其抑制疼痛的效果越好。

5、针对不同的疾病类型，需要对相对应的α5亚基的gabaa受体的反向激动剂是否具有血脑屏障通透性进行选择；结合于外周神经系统的α5-gabaa受体的反向激动剂，可以发挥抑制各类疼痛的作用，同时避免中枢神经系统副作用；而结合于中枢神经系统的α5-gabaa受体的反向激动剂，则被用来治疗认知类疾病。

6、通过对α5亚基的gabaa受体的反向激动剂的化合物结构进行修饰，调整化合物的理化性质(诸如log d、psa等)，使位于血脑屏障的外排转运体(如pgp转运体)对化合物发挥作用，控制其外排比，得到化合物具备良好的血脑屏障通透性或者不能通过血脑屏障等性质，可以对不同的疾病类型发挥作用。

7、目前，对α5亚基的gabaa受体的反向激动剂的报道众多，其中异恶唑类化合物以rg1662为代表，具有高的亲和力选择性(binding selectivity)和功能选择性(functionalselectivity)；专利报道如wo2009071476等等；另外，苯基三唑类化合物也可以对α5-gabaa受体起到反向激动剂的作用，专利报道如wo2012062623、wo2012062687、wo2012076590、wo2014001278、wo2014001279、wo2014001280、wo2014001281、wo2014001282、wo2020016443。

技术实现思路

1、本发明提供了一种吡唑环类化合物、其制备方法、药物组合物和用途。该类化合物对α5-gabaa具有强反向激动活性、较高的亲和力选择性和较好的溶解度等药学特质。

2、本发明提供了一种吡唑环类化合物，其具有以下通式i，其溶剂合物、其水合物或其药学上可以接受的盐或其前体化合物，

3、

4、其中，

5、r1、r2分别独立选自氢、卤素、氰基、c1-6烷基、c3-6环烷基，所述c1-6烷基、c3-6环烷基任选被1-3个r’取代；

6、r’分别独立选自氢、卤素或c1-3烷基；

7、x1、x2分别独立选自n或ch；

8、a选自

9、-c(o)nr3r4；

10、5-6元杂芳基；

11、3-6元杂环烷基；

12、所述5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基其可各自任选地被1-3个r取代；

13、r分别独立选自氢、氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6烷氨基-c(o)-、c3-6环烷基氨基-c(o)-、3-6元杂环烷基氨基-c(o)-、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6烷氨基-c(o)-、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1-3个r’取代；

14、r3和/或r4分别独立选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(c1-6)烷基，其可各自任选地被1-3个r取代；所述5-10元杂芳基、3-6元杂环烷基可以包括1，2或3个选自n，o或s的杂原子作为环原子；

15、r3和r4连同相连n原子共同可形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可以包括1，2或3个选自n，o或s的杂原子作为环原子，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个r取代。

16、上述r1选自f或-chf2。

17、上述r2选自-me、cl或cn。

18、上述r3和/或r4分别独立选自h、me、et、i-pr或所述r3和r4连同相连n原子共同可形成吗啉环、哌嗪环；其可各自任选地被1-3个r取代。

19、上述5-6元杂芳基选自咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基；所述咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基其可各自任选地被1-3个r取代。

20、上述3-6元杂环烷基选自哌嗪基；所述哌嗪基其可各自任选地被1-3个r取代。

21、上述r分别独立选自氢、氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基、c1-4烷氨基-c(o)-、c3-6环烷基氨基-c(o)-、3-6元含氧杂环烷基氨基-c(o)-、c3-6含氮环烷基或含氮稠环烷基，所述3-6元含氮杂环烷基氨基-c(o)-、c3-6含氮环烷基、或含氮稠环烷基其可任选地被1-3个r’取代。在具体实施例中，r优选为5-6元含氮杂环烷基氨基-c(o)-、c5-6含氮环烷基或含氮稠环烷基或c5-6含氮杂芳基。

22、上述a选自

23、上述吡唑环类化合物，其选自以下任一化合物：

24、

25、

26、

27、本发明第二方面提供一种组合物，所述组合物包含上述任一种化合物。

28、本发明第三发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述任一种化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的一种或多种。

29、本发明第四方面提供上述化合物或上述组合物或上述的药物组合物在制备α5-gabaa受体调节剂中的应用。

30、本发明第五方面提供上述化合物或上述组合物在制备治疗或预防与α5-gabaa受体相关的疾病的药物中的应用。

31、本发明第六方面提供一种治疗或预防与α5-gabaa受体有关的疾病的方法，即向患者施用有效剂量的上述的任一化合物或上述组合物或上述的药物组合物。

32、本发明第七方面提供上述的化合物或上述的组合物在制备治疗或预防下列疾病的药物中的应用：疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风。

33、本发明第八方面提供一种治疗或预防疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风的方法，即向患者施用有效剂量的上述的化合物或如上述的组合物或上述的药物组合物。

34、上述疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。

35、在具体实施中，上述疼痛选自：头痛，面部痛，颈痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉与骨骼疼痛，血管疼痛，痛风，关节炎疼痛，内脏疼痛，感染性疾病(如aids和带状疱疹后神经痛)导致的疼痛，多骨疼痛，镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛，损伤或手术引起的慢性疼痛，伤害感受性疼痛，疼痛性糖尿病，三叉神经痛，腰部或子宫颈神经根病痛，舌咽神经痛，自主神经反射性疼痛，反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染、退行性骨关节病有关的疼痛。

36、上述感染性疾病导致的疼痛为aids或带状疱疹后神经痛。

37、本发明的第九方面提供上述化合物的制备方法，所述制备方法选自以下任一组方法：

38、

39、所述r1、r2、x1、x2、a如上所定义；

40、(1)

41、a)通常化合物i-1和化合物i-2在卤代烷烃类或醚类溶剂中通过chan-lam反应形成化合物i-3；

42、b)化合物i-3在醚类或醇类溶剂还原得到化合物i-4；

43、c)化合物i-4与化合物i-6反应生成化合物i；或

44、(2)

45、a)通常化合物i-1和化合物i-2在卤代烷烃类或醚类溶剂中通过chan-lam反应形成化合物i-3；

46、b)化合物i-3在醚类或醇类溶剂还原得到化合物i-4；

47、d)化合物i-4与化合物i-7反应得到i-5；

48、e)i-5与化合物ah反应生成化合物i。