一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途与流程

本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途。

背景技术：

1、芳香性苯并[c]菲啶类生物碱是许多中药中的生物碱成分，具有抗病毒、抗疟疾、抗真菌和抗肿瘤等作用，被广泛关注和研究。例如血根碱(sanguinarine，sa)、白屈菜红碱(chelerythrine，che)、氯化两面针碱(nitidine chloride，nc)等。

2、

3、苯并[c]菲啶骨架主要由菲啶环(a、b、c环)和1个苯环(d环)组成，合成方法可通过构筑环的顺序来分类，即根据哪个环的形成是构筑该结构的最后一步对合成方法进行分类。根据现有文献，在最后一步构筑b环或c环是这类化合物合成中最常用的方法。

4、

5、其中，6，7-亚甲基二氧基-1-萘胺(化合物i)是构建血根碱、白屈菜红碱、氯化两面针碱等苯并[c]菲啶骨架b环的关键中间体。

6、

7、化合物i

8、化合物i可由胡椒醛(化合物a1)为起始原料，经wittg烯化(3-溴丙酸三苯基膦盐在thf/dmso溶剂体系中，nah引发，20h；盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取)、催化氢化(0.2eqpd/c，甲醇溶剂，硅藻土过滤后真空浓缩)、f-c酰化(ppa，二氯甲烷溶剂，回流4h，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，真空浓缩)3步反应再经柱层析后制备α-四氢萘酮中间体(中间体化合物ii)，收率66％；再经酮肟化、苯甲磺酰化、semmler-wolff芳构化3步反应再经柱层析制备，收率50％，路线如下所示。

9、

10、de，subhadip，et al.″expeditious approach to pyrrolophenanthridones，phenanthridines，and benzo[c]phenanthridines via organocatalytic directbiaryl-coupling promoted by potassium tert-butoxide.″the journal of organicchemistry 78.16(2013)：7823-7844

11、另一方面，n-甲基-6，7-(亚甲二氧基)-1-萘胺也是构建血根碱、白屈菜红碱、氯化两面针碱等苯并[c]菲啶骨架b环的关键中间体。

12、

13、n-甲基-6，7-(亚甲二氧基)-1-萘胺subhadip de等(joc 2013)，以胡椒醛为起始原料，经wittg烯化、催化氢化、f-c酰化3步反应再经柱层析制备α-四氢萘酮中间体化合物(文献化合物13d)，收率66％；经酮肟化、苯甲磺酰化、semmler-wolff芳构化3步反应再经柱层析制备萘胺中间体(文献化合物14b)，收率50％；再经氯甲酸甲酯n-酰化，氢化铝锂还原2步反应再经柱层析制备n-甲基-6，7-(亚甲二氧基)-1-萘胺(文献化合物15b)，收率65％；路线如下所示。

14、

15、harayama等(synthesis 2002)，以萘胺(文献化合物15)为起始物，经三氟乙酸酐n-酰化，碘甲烷n-甲基化，碱性水解制备n-甲基萘胺化合物(文献化合物17)，收率76％。

16、由萘胺制备n-甲基萘胺，至少还需要2步反应，整体反应路线变长；n-酰化、n-甲基化路线收率76％，需要使用碘甲烷等基因毒性甲基化试剂；n-酰化、还原路线收率65％，需要使用刺激性的氯甲酸甲酯试剂、活波的氢化铝锂等强碱性试剂，存在操作和产品使用安全性等隐患，不适合工业化生产。

17、此外，胡椒醛属于第一类中的非药品类易制毒化学品，供应受限，难以实际应用到批量化的工业生产中。因此，有必要开发出一条原料易得、制备流程短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的替代合成路线。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途。本发明方法以1，2-亚甲二氧基苯(胡椒环)为起始原料，替代管制类化合物胡椒醛来合成了两种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物(6，7-亚甲基二氧基-1-萘胺以及n-甲基-6，7-(亚甲二氧基)-1-萘胺)，具有原料易得、步骤短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的优点，可满足药用产品的高质量要求。其中，n-甲基-6，7-(亚甲二氧基)-1-萘胺的合成不再经由6，7-亚甲基二氧基-1-萘胺中间体，无需柱层析纯化，更为便捷。

2、本发明的具体技术方案为：

3、第一方面，本发明提供了一种α-四氢萘酮中间体化合物的制备方法：

4、(1)以1，2-亚甲二氧基苯a2(胡椒环)为起始原料经f-c酰化得到化合物b，再经催化氢化、水解得到化合物c，最后经环合反应制备得到α-四氢萘酮中间体化合物ii，合成路线如下所示：

5、

6、作为优选，步骤(1)中，所述f-c酰化为1，2-亚甲二氧基苯与酰化试剂、催化剂a在反应溶剂a中于0-40℃的反应温度下进行。

7、进一步优选，步骤(1)中，所述酰化试剂选自丁酸酐、丁二酸单乙酯酰氯或丁二酸单甲酯酰氯等；所述催化剂a选自无水三氯化铝、无水三氯化铁、三氟乙酸、无水氯化锌、ppa、三氯化铁或硅胶负载甲磺酸；所述反应溶剂a选自二氯甲烷、硝基甲烷、硝基苯和二硫化碳中的一种或多种；所述f-c酰化的反应温度为10-30℃；所述1，2-亚甲二氧基苯、酰化试剂和催化剂a的当量比为1∶1-1.5∶1-1.5。

8、作为优选，步骤(1)中，所述催化氢化为化合物b和催化剂b在反应溶剂b中于50-80℃的反应温度下进行。

9、进一步优选，步骤(1)中，所述催化剂b为pd/c；所述反应溶剂b选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述催化氢化的反应温度为60-80℃。

10、作为优选，步骤(1)中，所述环合反应为化合物c与酸性催化剂c在反应溶剂c中于20-110℃的反应温度下进行。

11、进一步优选，步骤(1)中，所述酸性催化剂c选自多聚磷酸、硫酸、甲磺酸、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、醋酸酐、三氟化硼乙醚、三氟乙酸、三氟乙酸酐和ppe中的一种或多种；所述反应溶剂c选自二氯甲烷、甲苯和氯苯中的一种或多种；所述环合反应的反应温度为20-40℃；所述化合物c和每一种酸性催化剂c的当量比为1∶0.5-1.5。

12、第二方面，本发明提供了一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物(6，7-亚甲基二氧基-1-萘胺)的制备方法：

13、(1)α-四氢萘酮中间体化合物ii的制备。

14、(2)α-四氢萘酮中间体化合物ii经肟化反应得到中间体化合物iii，最后经芳构化反应制得6，7-亚甲基二氧基-1-萘胺i，合成路线如下所示：

15、

16、作为优选，步骤(2)中，所述肟化反应为化合物ii和肟化试剂ii、缓冲盐在反应溶剂ii中于40-80℃的反应温度下进行。

17、进一步优选，步骤(2)中，所述肟化试剂ii选自盐酸羟胺、硫酸羟胺、磷酸羟胺中的一种或多种；所述缓冲盐选自醋酸钠、醋酸钾和氢氧化钠中的一种或多种；所述反应溶剂ii选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述肟化反应的反应温度为50-80℃；所述化合物ii、肟化试剂ii和缓冲盐的当量比为1∶1.0-2.0∶0.5-2.5。

18、作为优选，步骤(2)中，所述芳构化反应为化合物iii和催化剂iii在反应溶剂iii于110-280℃的反应温度下进行。

19、进一步优选，步骤(2)中，所述催化剂iii为pd/c；所述反应溶剂iii选自二乙二醇单甲醚、三乙二醇单甲醚、二乙二醇二甲醚和三乙二醇二甲醚中的一种或多种；所述芳构化的反应温度为150-250℃。

20、第三方面，本发明提供了一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物(n-甲基-6，7-(亚甲二氧基)-1-萘胺)的制备方法：

21、(a)α-四氢萘酮中间体化合物ii的制备。

22、(b)α-四氢萘酮中间体化合物ii，经缩合反应得到中间体化合物e，最后经芳构化反应制得n-甲基-6，7-(亚甲二氧基)-1-萘胺f；合成路线如下：

23、

24、作为优选，步骤(b)中，所述缩合反应为α-四氢萘酮中间体化合物ii和甲胺在反应溶剂d中于40-80℃的反应温度下进行。

25、进一步优选，步骤(b)中，所述反应溶剂d选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述甲胺和反应溶剂d预先组成甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺异丙醇溶液；所述缩合反应的反应温度为50-80℃；所述α-四氢萘酮中间体化合物ii和甲胺的当量比为1∶2.0-10.0。

26、作为优选，步骤(b)中，所述芳构化反应为中间体化合物e和催化剂e、氢受体e、ph调节试剂e在反应溶剂e于110-280℃的反应温度下进行。

27、进一步优选，步骤(b)中，所述催化剂e为pd/c；所述氢受体e为甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、环己烯、环己酮、萘中的一种或多种；所述ph调节试剂e为醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钠中的一种或多种；所述反应溶剂e选自均三甲苯、二甲苯、邻二氯苯、间二氯苯中的一种或多种；所述芳构化的反应温度为150-250℃。所述中间体化合物e、氢受体e、ph调节试剂e的当量比1∶0.5-2.0∶0.5-2.0。

28、第四方面，本发明提供了上述芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物在合成血根碱、血根碱、白屈菜红碱或氯化两面针碱中的应用。

29、与现有技术对比，本发明的有益效果是：

30、(1)本发明以1，2-亚甲二氧基苯(胡椒环)替代管制类易制毒化学品原料胡椒醛作为两种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物(6，7-亚甲基二氧基-1-萘胺、n-甲基-6，7-(亚甲二氧基)-1-萘胺)合成的起始原料，具有原料易得，成本低的优势。

31、(2)本发明以1，2-亚甲二氧基苯(胡椒环)为起始原料，先后经f-c酰化、催化氢化、水解、环合反应合成α-四氢萘酮中间体化合物，其中的环合反应步骤反应温度较传统路线更为温和，酸性催化剂均使用当量级，三废产生更少。

32、(3)本发明在获得α-四氢萘酮中间体化合物后进一步经肟化反应和芳构化反应制得6，7-亚甲基二氧基-1-萘胺，由现有技术(对比例1)的3步(酮肟化、苯甲磺酰化、semmler-wolff芳构化)缩短为2步(肟化、芳构化)，步骤更短，且较传统路线省却了肟基的保护与水解，避免使用nah等危险试剂，减少乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠洗涤等后处理操作，反应更为安全、环保。此外反应条件也更为温和、收率更高、纯度更高。

33、(4)本发明在获得α-四氢萘酮中间体化合物后进一步经缩合反应和芳构化反应制得n-甲基-6，7-(亚甲二氧基)-1-萘胺，较现有技术，不再经由6，7-亚甲基二氧基-1-萘胺中间体(对比例2和3需先合成6，7-亚甲基二氧基-1-萘胺中间体，再经多步骤合成n-甲基-6，7-(亚甲二氧基)-1-萘胺)，反应步骤至少减少2步，整体收率提高；此外在芳构化反应中采用非均相贵金属催化脱氢条件，在氢受体试剂和ph调节剂的共同作用下，成功实现四氢萘酮亚胺底物的芳构化，产品收率进一步提高，杂质得到有效控制。