一种杂环化合物及其药物组合物和应用的制作方法

本发明涉及一种杂环化合物及其药物组合物和应用。

背景技术：

1、近年来，hippo通路已成为治疗过度增殖性病症和疾病，特别是癌症的目的靶标（s. a. smith等人，j. med. chem. 2019, 62, 1291-1305；k. c. lin等人，annu. rev.cancer biol. 2018, 2: 59-79；c.-l. kim等人，cells (2019), 8, 468；k. f. harvey等人，nature reviews cancer, vol. 13, 246-257 (2013)）。hippo通路调节细胞生长、增殖和迁移。据推测，在哺乳动物中，hippo通路充当肿瘤抑制因子，并且在人癌症中经常观察到hippo信号传导功能障碍。

2、由于hippo通路在多种生物过程中发挥作用——如在干细胞和祖细胞的自我更新和分化、伤口愈合和组织再生、与其他信号传导通路（例如wnt）的相互作用——其功能障碍也可能在人癌症以外的疾病中发挥作用（c.-l. kim等人，cells (2019), 8, 468；y. xiao等人，genes & development (2019) 33: 1491-1505；k. f. harvey等人，nature reviewscancer, vol. 13, 246-257 (2013)）。

3、虽然通路活性和调控的几个方面仍有待进一步研究，已经确定在其“开启”状态下，hippo通路涉及细胞质中的一系列激酶（包括mst 1/2和lats 1/2），导致两种转录共激活因子yap的磷酸化（yes相关蛋白）和taz（具有pdz结合基序的转录共激活剂）。yap/taz的磷酸化导致它们被隔离在细胞质中并最终导致它们的降解。相反，当hippo通路“关闭”或功能障碍时，非磷酸化、激活的yap/taz共激活剂被转移到细胞核中。它们的主要靶转录因子是转录增强相关结构域（tead）转录因子家族（tead1-4）的四种蛋白质。yap或taz与tead（或其他转录因子）的结合和激活已显示诱导几种基因表达，其中许多基因介导细胞存活和增殖。因此，激活的、非磷酸化的yap和taz可能充当癌基因，而激活的、开启的hippo通路可能通过失活，即磷酸化yap和taz来充当肿瘤抑制因子。

4、此外，hippo通路还可能在癌细胞对肿瘤学和免疫肿瘤学治疗的耐药机制中发挥作用（r. reggiani等人，biochimica et biophysica acta (bba) - reviews on cancer1873 (2020) 188341, 1-11）。

5、因此，hippo通路作为肿瘤抑制因子的功能障碍或异常调节被认为是多种癌症类型和疾病发展中发挥着重要的作用。

6、因此，通过药物干预抑制yap、taz、tead和yap-tead或taz-tead蛋白质-蛋白质相互作用可作为一种潜在的、合理且有价值的策略来预防和/或治疗癌症和其他过度增殖性疾病和hippo通路功能障碍相关的疾病的。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中治疗hippo通路功能障碍相关疾病的化合物结构较为单一，为此，本发明提供一种杂环化合物及其药物组合物和应用。本发明化合物对hippo通路功能障碍引起的相关的疾病有一定的治疗效果。具体地，本发明开发的化合物对肺癌细胞或肾癌细胞具有较好的抑制效果。

2、本发明提供了一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，

3、

4、x为ch或n；y为ch或n；

5、r1为c1-c6烷基或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基；

6、r2为未取代或被一个或多个r2-1取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子选自n、s和o中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；

7、各个r2-1独立地为c1-c6烷基或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基；

8、r3为羧基、-co2-nh-c1-c6烷基或-so2-nh-c1-c6烷基。

9、在某一优选方案中，如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述（以下简称“在某一优选方案中”）：r1中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。

10、在某一优选方案中，r1中，被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基里的“c1-c6烷基”可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。

11、在某一优选方案中，r1中，被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基里的“卤素”可为氟、氯、溴或碘，例如氟。

12、在某一优选方案中，r2中，所述5到6元杂芳基的杂原子可为n和/或s。

13、在某一优选方案中，r2中，所述5到6元杂芳基的杂原子个数可为2个。

14、在某一优选方案中，r2-1中，所述c1-c6烷基可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。

15、在某一优选方案中，r2-1中，被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基里的“c1-c6烷基”可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。

16、在某一优选方案中，r2-1中，被1个、2个或3个卤素取代的c1-c6烷基里的“卤素”可为氟、氯、溴或碘，例如氟。

17、在某一优选方案中，r3中，-co2-nh-c1-c6烷基里的“c1-c6烷基”可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。

18、在某一优选方案中，r3中，-so2-nh-c1-c6烷基里的“c1-c6烷基”可为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。

19、在某一优选方案中，y为ch。

20、在某一优选方案中，r1为被1个、2个或3个卤素取代的c1-c4烷基。

21、在某一优选方案中，r2为未取代或被一个或多个r2-1取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子为n和/或s，杂原子个数为2个。

22、在某一优选方案中，各个r2-1独立地为c1-c4烷基或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c4烷基。

23、在某一优选方案中，r3为羧基、-co2-nh-c1-c4烷基或-so2-nh-c1-c4烷基。

24、在某一优选方案中，

25、x为ch或n；y为ch；

26、r1为被1个、2个或3个卤素取代的c1-c4烷基；

27、r2为未取代或被一个或多个r2-1取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子为n和/或s，杂原子个数为2个；

28、各个r2-1独立地为c1-c4烷基或被1个、2个或3个卤素取代的c1-c4烷基；

29、r3为羧基、-co2-nh-c1-c4烷基或-so2-nh-c1-c4烷基。

30、在某一优选方案中，r1为三氟甲基。

31、在某一优选方案中，r2为或。

32、在某一优选方案中，为。

33、在某一优选方案中，r3为羧基、或。

34、某一优选方案中，所述如式i所示的化合物为如下任一化合物：

35、或。

36、本发明还提供一种药物组合物，其包含前述如式i化合物或其药学可接受的盐，以及药用辅料。

37、本发明还提供一种物质z在制备治疗和/或预防hippo通路功能障碍相关疾病或tead相关疾病的药物中的应用，所述物质z为前述如式i化合物或其药学可接受的盐，或前述药物组合。

38、所述tead相关疾病优选为间皮质瘤、肺癌或肾癌。所述肺癌优选为肺鳞癌。

39、所述hippo通路功能障碍相关疾病优选为间皮质瘤、肺癌或肾癌。所述肺癌优选为肺鳞癌。

40、本发明还提供一种物质z在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述物质z为前述如式i化合物或其药学可接受的盐，或前述药物组合，所述癌症优为间皮质瘤、肺癌或肾癌。所述肺癌优选为肺鳞癌。

41、本发明还提供一种物质z在制备治疗和/或tead抑制剂中的应用，所述物质z为前述如式i化合物或其药学可接受的盐，或前述药物组合。

42、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

43、术语“杂芳基”是指具有指定环原子数（例如5~6元）的、指定杂原子数（例如1个、2个或3个）的、指定杂原子种类（n、o和s中的一种或多种）的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性（符合休克尔规则）。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。

44、术语“烷基”是指具有指定的碳原子数（例如c1~c6）的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。

45、基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，ch3-c(=o)-是指乙酰基。

46、结构片段中的“”是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，是指乙酰基。

47、术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。

48、当任意变量（例如基团r1-1）在化合物的定义中多次出现时，它们的定义互相独立、互不影响。例如，被3个r1-1取代的c6~c10芳基是指c6~c10芳基会被3个r1-1取代，3个r1-1的定义互相独立、互不影响。

49、术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的（相对无毒、安全、适合于患者使用）酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见handbook of pharmaceuticalsalts: properties, selection, and use (p. heinrich stahl, 2002)。

50、术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典（2020年版）或handbook of pharmaceutical emcipients (raymond c rowe, 2009)。

51、术语“治疗”是指下述任一情形：（1）缓解疾病的一种或多种生物学表现；（2）干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；（3）减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。

52、术语“预防”是指降低发生疾病的风险。

53、术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。

54、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

55、本发明所用试剂和原料均市售可得。

56、本发明的积极进步效果在于：本发明化合物对hippo通路功能障碍引起的相关的疾病有一定的治疗效果。具体地，本发明开发的化合物对肺癌细胞或肾癌细胞具有较好的抑制效果。