异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用的制作方法

本发明涉及一种异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为具有优异的选择性阻断活性的α1-受体拮抗剂药物的异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用。

背景技术：

1、良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，bph)是一种中老年男性排尿功能障碍疾病，其主要表现为前列腺间质和腺体增生、前列腺增大，出现下尿路症状及膀胱出口梗阻等症状，排尿频率增加、排尿急迫性增加及夜间排尿增加、排尿疼痛、不畅、不全和溢流性尿失禁，严重影响患者的生活质量。

2、前列腺增生通过两种主要机制引发尿路梗阻。第一种机制是前列腺间质的增加导致结节性增大，进而导致前列腺尿道扭曲和尿路阻塞。第二种机制是前列腺和膀胱颈的平滑肌张力增加，这是由α1肾上腺素受体介导的。α1-受体拮抗剂能够阻断前列腺和膀胱颈部的α1肾上腺素受体，从而缓解梗阻。一些α1-受体拮抗剂，如坦索罗辛和西罗酮，通过对位于前列腺和膀胱颈的α1a-受体肾上腺素受体具有高亲和力而表现出尿路选择性。

3、肾上腺素受体存在于许多器官系统中，包括泌尿生殖道、胃肠道、血管系统和虹膜。因此，α1-受体拮抗剂的使用与全身不良反应相关，尤其是体位性低血压，鼻腔充血是由α1-受体拮抗剂的血管舒张作用引发的另一种不良反应。同时“虹膜松弛综合征”是泌尿科医生经常忽视的特殊不良反应症状，当患者进行白内障手术时，可能会影响围手术期的治疗效果。此外由于一些α1-受体拮抗剂是尿路选择性的，如坦索罗辛和西罗酮，对泌尿生殖道中常见的α1a肾上腺素受体具有优先拮抗作用。理论上认为它们应该比其他α1-受体拮抗剂更安全，然而由于其在下尿路的集中作用，引发的射精功能障碍更为常见。

4、以往治疗前列腺增生的可选药物是有限的，药物只能提供短期的症状缓解，而且具有显著的不良反应。其中一个例子是苯氧基苯丙胺，一种非选择性不可逆的α-受体拮抗剂。在症状缓解的几个小时内，患者有体位性低血压、轻度头痛、昏厥和反复跌倒的风险。由于对前列腺增生的进展缺乏有效的控制，许多患者尽管服用了多年的药物，最终还是会出现并发症或需要手术干预。

技术实现思路

1、发明目的：针对现有药物存在的对受体亚型选择性不佳，不良反应较多等问题，本发明旨在提供一种针对受体的选择性及阻断性均优异的异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用。

2、技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的异苯并二氢吡喃类化合物具有式i的结构，所述化合物还包含其药学上可接受的盐，

3、

4、其中：

5、y选自1,4-哌嗪基、n-甲酰哌嗪基、-nh(ch2)no-、-nh(ch2)nnh-；

6、x选自羟基、氧、胺基；

7、r1选自一个或多个如下取代基：

8、氢、卤素、c1-c6直链烷基、c3-c6支链烷基、c1-c6直链卤代烷基、c3-c6支链卤代烷基、c1-c6直链烷氧基、c3-c6支链烷氧基、c1-c6直链卤代烷氧基、c3-c6支链卤代烷氧基、c2-c6直链烯基、c3-c6支链烯基、c2-c6直链炔基、c3-c6支链炔基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、-o[(ch2)qo]rr4、苯基、苄基、苄氧基、3-12元杂环基、3-7元环烷基、-so2nhr4、-conhr4、-coor4、-oc(o)r4或-nhcor4；所述3-12元杂环基含有1～3个氧、硫或氮杂原子；

9、r4选自氢、苯基、c1-c6直链烷基、c3-c6支链烷基、c1-c6直链卤代烷基、c3-c6支链卤代烷基、c2-c6直链烯基、c3-c6支链烯基、c2-c6直链炔基、c3-c6支链炔基或羟甲基；q选自1-4的整数；r选自1-4的整数；

10、r2选自氢、c1-c10直链烷基、c3-c10支链烷基；

11、r3选自1～3个相同或不同z基团取代的或未取代的6-10元芳基、5-7元杂环芳基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环基；所述5-7元杂环芳基、苯并二氧杂环基含有1～3个氧、硫或氮杂原子；

12、z基团选自卤素、c1-c6直链烷基、c3-c6支链烷基、c1-c6卤代直链烷基、c3-c6支链卤代烷基、c1-c6直链烷氧基、c3-c6支链烷氧基、c2-c6直链烷氧基羰基、c4-c6支链烷氧基羰基、c1-c6直链烷胺基羰基、c4-c6支链烷胺基羰基、c1-c6直链烷酰胺基、c4-c6支链烷酰胺基、c1-c6直链卤代烷氧基、c3-c6支链卤代烷氧基、c2-c6直链烯基、c3-c6支链烯基、c2-c6直链炔基、c3-c6支链炔基、3-8元环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、6-10元芳基；

13、n选自0-5的整数。

14、异苯并二氢吡喃类化合物及其类似物有着广泛的药理活性，如抑制前列腺增生相应的症状及体征、抗高血压、抗炎等作用。为了探索更广泛的药理活性，丰富其临床应用，通过对其进行结构修饰，在其结构中引入α1-受体拮抗剂的侧链有望获得对良性前列腺增生有治疗效果的候选化合物。

15、优选上述结构中：

16、r1选自一个或两个如下取代基：

17、氢、卤素、c1-c4直链烷基、c3-c4支链烷基、c1-c4直链卤代烷基、c3-c4支链卤代烷基、c1-c4直链烷氧基、c3-c4支链烷氧基、c1-c4直链卤代烷氧基、c3-c4支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、苄氧基、-so2nhr4、-conhr4、-coor4、-oc(o)r4、-nhcor4；

18、r4选自氢、苯基、c1-c4直链烷基、c3-c4支链烷基、c1-c4直链卤代烷基或c3-c4支链卤代烷基。

19、优选上述结构中：

20、r3选自1～3个相同或不同z基团取代的或未取代的苯基、萘基、呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环基；

21、z基团选自卤素、c1-c4直链烷基、c3-c4支链烷基、c1-c4直链卤代烷基、c3-c4支链卤代烷基、c1-c4直链烷氧基、c3-c4支链烷氧基、c1-c4直链烷氧基羰基、c4支链烷氧基羰基、c1-c4直链烷胺基羰基、c4支链烷胺基羰基、c1-c4直链烷酰胺基、c4支链烷酰胺基、c1-c4直链卤代烷氧基、c3-c4支链烷氧基、3-6元环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基；

22、y选自1,4-哌嗪基、n-甲酰哌嗪基、-nh(ch2)no-、-nh(ch2)nnh-；

23、n选自0-3的整数。

24、进一步优选上述结构中：

25、r3选自1～2个相同或不同z基团取代的或未取代的苯基；

26、z基团选自卤素、c1-c4直链烷基、c3-c4支链烷基、c1-c4直链卤代烷基、c3-c4支链卤代烷基、c1-c4直链烷氧基、c3-c4支链烷氧基、c1-c4直链烷氧基羰基、c4支链烷氧基羰基、c1-c4直链烷胺基羰基、c4支链烷胺基羰基、c1-c4直链烷酰胺基、c4支链烷酰胺基、c1-c4直链卤代烷氧基、c3-c4支链烷氧基、3-6元环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基；

27、y选自1,4-哌嗪基、-nh(ch2)no-、-nh(ch2)nnh-；

28、n选自0-3的整数。

29、更进一步优选上述结构中：

30、r1为6、7位双取代的如下取代基：

31、h、f、cl、br、i、cn、nh2，no2、cf3、oh、och3、och2ph、conh2、cooh、so2nh2、-cooch2ch3、-nhcoch2ch3；

32、r2选自氢；

33、y选自1,4-哌嗪基、-nh(ch2)no-；

34、r3选自1～2个相同或不同z基团取代的或未取代的苯基；

35、z基团选自f、cl、br、i、nh2，no2、cf3、ch3、oh、och3、och2ch3、cooh、cooch3、cooch2ch3、ocf3、och2cf3、conhch3；

36、x选自氧；

37、n选自0-3的整数。

38、在上述结构中，术语“取代”是指分子中的氢原子或分子所替换，包括一个取代基或多个取代基的情况。术语“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)、碘(i)原子。术语“烷基”是指具有所述数目的碳原子的直链或支链饱和烃基。术语“c1-c6脂肪链”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。c1-c6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基等。

39、具体地选自以下任一化合物：

40、

41、

42、

43、

44、进一步地，上述化合物与酸或碱形成药学上可接受的盐，其中酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸，碱为含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱。

45、上述化合物的制备方法如下：

46、1、中间体7的制备

47、

48、2、化合物11a的制备

49、

50、3、化合物8b的制备

51、

52、4、化合物10c的制备

53、

54、5、化合物12的制备

55、

56、r1、r2、r3、y的定义同前。

57、具体操作方法如下：

58、使用溴代苯甲醛衍生物1在发生亲电取代反应获得的化合物2。硼氢化钠还原2的醛基得到伯醇化合物3，化合物3在强碱koh作用下与2-溴乙酸叔丁酯进行取代反应得化合物4，甲醇钠碱水解4得到化合物5，化合物5与草酰氯反应制备成酰氯后，与n,o-二甲基羟胺盐酸盐反应制得weinreb酰胺化合物6，以6为底物，在t-buli作用下进行环合，得到异苯并二氢吡喃类化合物7。

59、化合物7与nbs、对甲苯磺酸中反应生成8a，8a在叠氮化钠条件下得到9a，9a在氢气钯碳条件下生成10a，10a与醛基侧链进行还原胺化得到终产物11a。

60、化合物7在盐酸、多聚甲醛条件下分别与取代哌嗪或胺类化合物发生曼尼希反应得到终产物8b。

61、化合物7在三乙胺、四氯化钛条件下与n-boc溴代烷基胺反应生成8c，8c在三氟乙酸条件下脱boc得到9c，9c与醛基侧链进行还原胺化得到终产物10c。

62、化合物11a、8b、10c分别在硼氢化钠作用下还原酮为醇得到化合物12。

63、作为本发明涉及的第二发明，上述化合物与药学上可接受的载体形成本发明的药物组合物。

64、作为本发明涉及的第三发明，上述化合物及其药物组合物可制备为α1-受体拮抗剂药物，尤其是α1a-受体拮抗剂药物具体制备为治疗前列腺增生、膀胱过度活动症或高血压的药物。

65、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

66、1、该类化合物可有效阻断α1-受体(在微摩尔浓度水平甚至纳摩尔浓度水平的体外抑制率达到100％，ic50值最优低于5nm)，而且对α1a-受体的选择性更优，体内低剂量即可显现明显药效；应用广泛，可制备为能够有效治疗前列腺增生、膀胱过度活动症或高血压的药物；

67、2、制备方法便捷易操作、适于多种结构类型。