一种多取代1,2,3,4-四氢吡啶-2-醇类化合物的合成方法

本发明属于有机合成领域，主要涉及一种多取代1,2,3,4-四氢吡啶-2-醇类化合物的合成方法。

背景技术：

1、多取代四氢吡啶类化合物是一类重要的有机化合物，在有机合成、医药及有机生物领域都发挥着重要的作用。这类化合物所具有的不饱和杂环体系具有丰富的化学活性，包括选择性氧化、还原及亲电加成等，可参与到一系列相应的转化中。基于上述转化，四氢吡啶类化合物可用于合成多取代的二氢吡啶、吡啶、吡啶盐及哌啶类化合物。包括四氢吡啶在内，上述化合物广泛存在于具有重要生物活性(例如多重酶活性抑制、抗肿瘤及抗病毒等)的天然生物碱中，具有良好的药物开发前景及合成价值。此外，多取代四氢吡啶类化合物还可以作为合成子，实现一系列具有不同结构及生物活性的天然产物全合成。鉴于多取代四氢吡啶类化合物在化学合成、生物研究、药物研发及天然产物全合成上的重要性，发展一种高效、高立体选择性、原子经济性好的策略就显得尤为重要了。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了提供一种条件温和、操作简便且原子经济的多取代1,2,3,4-四氢吡啶-2-醇类化合物的高效多样化合成方法，以丰富现有的多取代四氢吡啶类化合物的合成策略。

2、为了实现上述目的，本发明提供了一种合成式(i)所示的多取代1,2,3,4-四氢吡啶-2-醇类类化合物的制备方法，该方法包括：在碱和分子筛存在下，式(ii)所示的烯胺类化合物与式(iii)所示的β,γ-不饱和-α-酮酸酯类化合物的[3+3]环加成反应。

3、

4、其中，r1为取代或未取代的苯基，所述取代基为甲氧基，位于苯环4位上；r2为萘基和取代或未取代的苯基的一种，所述取代基为卤素原子、甲基或甲氧基的一种，位于苯环的2、3、4位上；r3为甲基、乙基或异丙基的一种。

5、优选的，所述碱为三乙胺、4-二甲胺基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾中的一种。

6、优选的，相对于100摩尔份的式(ii)所示烯胺类化合物，式(iii)所示的β,γ-不饱和-α-酮酸酯类化合物的用量为150-250摩尔份，碱的用量为100-200摩尔份；分子筛的用量为0.1g/mmol。

7、优选的，所述[3+3]环加成反应在0-60℃的温度下，反应搅拌进行6-18小时。

8、优选的，在反应后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行柱层析。

9、本发明所述的合成多取代1,2,3,4-四氢吡啶-2-醇类化合物的制备方法与前期报道相比，具有如下显著优点：

10、(1)产率高，原子经济性好，立体选择性良好；

11、(2)底物具有良好的普适性，可对多取代1,2,3,4-四氢吡啶-2-醇类化合物进行多样化合成；

12、(3)避免了昂贵催化剂的使用，反应条件温和且后处理方便，易于大规模生产。

技术特征：

1.一种式i所示的多取代1,2,3,4-四氢吡啶-2-醇类化合物的合成方法，该方法包括：在碱和分子筛存在下，式(ii)所示的烯胺类化合物与式(iii)所示的β,γ-不饱和-α-酮酸酯类化合物的[3+3]环加成反应，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述碱为三乙胺、4-二甲胺基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾中的一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，相对于100摩尔份的式(ii)所示烯胺类化合物，式(iii)所示的β,γ-不饱和-α-酮酸酯类化合物的用量为150-250摩尔份，碱的用量为100-200摩尔份；分子筛的用量为0.1g/mmol。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述[3+3]环加成反应在0-60℃的温度下，反应搅拌进行6-18小时。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在反应后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行柱层析。

技术总结
本发明公开了一种属于有机合成领域，涉及一种多取代1,2,3,4‑四氢吡啶‑2‑醇类化合物的合成方法。所述多取代1,2,3,4‑四氢吡啶‑2‑醇类化合物结构式如式I所示。所述方法为：在碱和分子筛存在下，式(II)所示的烯胺类化合物与式(III)所示的β,γ‑不饱和‑α‑酮酸酯类化合物的[3+3]环加成反应。本发明中所使用的方法，相较于传统方法，具有以下优点：1)产率高，原子经济性好，立体选择性良好；2)底物具有良好的普适性，可对多取代1,2,3,4‑四氢吡啶‑2‑醇类化合物进行多样化合成；3)避免了昂贵催化剂的使用，反应条件温和且后处理方便，易于大规模生产。

技术研发人员：司雯,宋然
受保护的技术使用者：青岛科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13