一种医药中间体的制备方法与流程

本发明属于医药，尤其涉及一种嘧啶化合物的制备方法。

背景技术：

1、嘧啶是一类非常重要的杂环化合物，广泛应用于医药和农药领域，大量研究表明该类化合物具有较好的生物活性，在杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等方面具有重要的应用。由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式独特等优点；因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。

2、利用2-氯-5-溴嘧啶为原料制备5-溴嘧啶为现有常规操作，把50g，258.5mmol的2-氯-5-溴嘧啶，200ml乙醇加入到500ml反应瓶中，搅拌至溶解。边搅拌边少量多次的加入5g，47.0mmol钯碳，体系抽真空，通入氢气，重复三次，加氢气球，搅拌反应过夜。tlc监控，显示反应已结束。停止搅拌，过滤后，减压浓缩，得到粗品，核磁图谱显示，有40％的异构体。上述制备的5-溴嘧啶具有提纯难度大的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了解决上述技术问题，而提供一种医药中间体的制备方法，从而实现反应液采用压滤方式，杂质易于去除；再次利用重结晶，提高产品收率。为了达到上述目的，本发明技术方案如下：

2、一种医药中间体的制备方法，包括以下步骤：

3、将2-氯-5-溴嘧啶、氯化钙、对甲苯磺酸、乙醇和水加入到反应釜中，加热；

4、待温度加热至设定时，分批少量加入锌粉，保持体系呈微回流状态；

5、加毕，加热至回流，保持回流一定时间直至反应结束；

6、将反应液冷却至室温，趁热压滤，滤饼用二氯甲烷冲洗多次，合并滤液并减压浓缩；

7、加入固体碳酸氢钠调节酸碱度至弱碱性；

8、加入二氯甲烷萃取多次，合并有机相，加入纯净水洗涤，加入无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩，得到粗品；

9、粗品用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到产品。

10、具体的，步骤中，待温度加热至60℃时，分批少量加入所述锌粉。

11、具体的，步骤中，所述加毕，加热至回流，保持回流2h。

12、具体的，步骤中，所述体系总体积剩余至原有的五分之一时，停止浓缩。

13、具体的，步骤中，加入所述固体碳酸氢钠调节酸碱度至8。

14、具体的，步骤中，所述粗品用乙醇：水＝1:1的混合溶剂重结晶，得到产品。

15、具体的，所述2-氯-5-溴嘧啶mw：193.43、当量比1，氯化钙mw：110.98、当量比1.1，对甲苯磺酸mw：172.20、当量比1.1，锌粉mw：65.40、当量比1.1。

16、与现有技术相比，本发明一种医药中间体的制备方法的有益效果主要体现在：

17、反应液采用压滤方式，杂质易于去除；再次利用重结晶，提高产品收率，降低提纯难度。

技术特征：

1.一种医药中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种医药中间体的制备方法，其特征在于：步骤中，待温度加热至60℃时，分批少量加入所述锌粉。

3.根据权利要求1所述的一种医药中间体的制备方法，其特征在于：步骤中，所述加毕，加热至回流，保持回流2h。

4.根据权利要求1所述的一种医药中间体的制备方法，其特征在于：步骤中，所述体系总体积剩余至原有的五分之一时，停止浓缩。

5.根据权利要求1所述的一种医药中间体的制备方法，其特征在于：步骤中，加入所述固体碳酸氢钠调节酸碱度至8。

6.根据权利要求1所述的一种医药中间体的制备方法，其特征在于：步骤中，所述粗品用乙醇：水＝1:1的混合溶剂重结晶，得到产品。

7.根据权利要求1所述的一种医药中间体的制备方法，其特征在于：所述2-氯-5-溴嘧啶mw：193.43、当量比1，氯化钙mw：110.98、当量比1.1，对甲苯磺酸mw：172.20、当量比1.1，锌粉mw：65.40、当量比1.1。

技术总结
本发明揭示了一种医药中间体的制备方法，包括以下步骤：将2‑氯‑5‑溴嘧啶、氯化钙、对甲苯磺酸、乙醇和水加入到反应釜中，加热；待温度加热至设定时，分批少量加入锌粉，保持体系呈微回流状态；加毕，加热至回流，保持回流一定时间直至反应结束；将反应液冷却至室温，趁热压滤，滤饼用二氯甲烷冲洗多次，合并滤液并减压浓缩；加入固体碳酸氢钠调节酸碱度至弱碱性；加入二氯甲烷萃取多次，合并有机相，加入纯净水洗涤，加入无水硫酸镁干后，过滤，减压浓缩，得到粗品；粗品用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到产品。本发明实现了反应液采用压滤方式，杂质易于去除；再次利用重结晶，提高产品收率。

技术研发人员：汤健志,刘相国,蔡蓉蓉
受保护的技术使用者：苏州求索生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13