一种α-氘代氨基酸甲酯的制备方法

本发明涉及有机合成，特别涉及一种α-氘代氨基酸甲酯的制备方法。

背景技术：

1、氨基酸是生物学上重要的有机化合物，分子结构中含有碱性氨基和酸性羧基两种官能团。氨基酸是在生物体内构成蛋白质分子的基本单位，与生物的生命活动有着密切的关系。作为生命有机体的重要组成部分，氨基酸在生命体内物质代谢调控、信息传递方面扮演着重要角色。氨基酸在医药上主要用来制备复方氨基酸输液，也用作治疗药物和用于合成多肽药物。目前用作药物的氨基酸有一百几十种，其中包括构成蛋白质的氨基酸有20种和构成非蛋白质的氨基酸有100多种。

2、氘元素在药物化学研究中也扮演着主要角色。在分子骨架中引入氘常可改善药物的吸收、分布、代谢和排泄特性。氘代氨基酸对解释肽/蛋白质的生物合成途径、酶的作用机制和结构等方面具有广泛应用。氘标记的氨基酸凭借其稳定无放射性的特点作为示踪剂和内标物在生命科学以及其它领域中发挥着必不可少的作用，氘代氨基酸还可以作为内标物质在体外进行氨基酸代谢疾病的检测。此外，在氨基酸的α位引入氘可以降低差向异构化的速率。从合成化学的角度，开发利用廉价氘源合成氘代氨基酸或肽的方法仍然是一项亟待开展的紧迫任务。

3、目前关于氨基酸的氘代研究不是很多，大都通过采用催化剂催化氢氘交换来制备氘代氨基酸，催化剂主要有过渡金属、酶、酸碱等等。takeda等人使用当量的氯化镍实现了n-保护缬氨酸衍生物的α-位氘代反应(org.biomol.chem.,2017,15,6978)。roche等采用钌碳作为催化剂，应用naod/d2o碱性体系在90度反应条件下实现了多种氨基酸的α-位氘代反应(org.process res.dev.2017,21,1741-1744)。narayan等以重水为氘源，通过α-oxoamine合成酶sxtaaons酶合成了一系列α-氘代氨基酸酯(acs catal.2020,10,17413)。aron等通过吡啶甲醛-醋酸锌络合物，以氘代甲醇做为氘源合成了多种α-氘代氨基酸甲酯(org.lett.2010,12,1916)。目前报道的合成方法大都存着催化剂用量大且昂贵、反应条件温度高、需要强碱性条件、不易于放大生产等缺点。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种α-氘代氨基酸甲酯的制备方法，可以使用较低的催化剂用量以及碱来实现氨基酸甲酯α-位的选择性氘代，操作简单，氘代度及收率高，分离简单，试剂环保友好。

2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、一种α-氘代氨基酸甲酯的制备方法，

4、

5、以式ⅰ所示的氨基酸甲酯为原料，在常压体系下，经催化体系作用与氘源试剂发生氘代反应，反应产物经过分离提纯，获得式ⅱ所示的α-氘代氨基酸甲酯；所述催化体系包括催化剂、碱性物质、相转移催化剂和溶剂。

6、本发明采用的2-羟基烟醛催化剂商业可得并且用量小，开发的氘代方法具有较好的可操作性和稳定性、催化效率高、反应无需强碱性、底物适用范围广、反应规模易于放大等特点，具有潜在的商业化前景。本发明使用了活性高、当量少的2-羟基烟醛作为催化剂；同时，优选重水作为氘源在室温下进行氨基酸酯类底物的α-氘代，操作简单，氘代度及收率高，分离简单。

7、所述氨基酸甲酯为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种氨基酸的甲酯衍生物。

8、所述催化剂为2-羟基烟醛。

9、所述碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种。

10、所述相转移催化剂为四丁基溴化铵(tbab)、四丁基碘化铵(tbai)、四丁基氯化铵(tbac)、三甲基苄基氯化铵(tmbac)、三辛基甲基氯化铵(tomac)、十六烷基三甲基溴化铵(htmab)、三乙基苄基氯化铵(tebac)中的一种。

11、所述氘源试剂选自重水、单氘代甲醇、单氘代乙醇中一种或两种。

12、所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、甲醇中的一种。

13、氘代反应中各物料的摩尔用量比为氨基酸甲酯：催化剂：碱性物质：相转移催化剂：溶剂：氘源＝1:0.01～0.1:1.0～4.0:0.1～0.5:10～100:10～30。

14、氘代反应温度为25～80℃，反应时间10-12小时。

15、本发明的有益效果是：在常规条件下即可完成，一锅法反应无需中途替换溶剂，且反应可操作性高，氘代效果好；工艺方法普适性好，可用于多种氨基酸类化合物氘代产物的制备；具有安全、绿色、廉价的特点。

技术特征：

1.一种α-氘代氨基酸甲酯的制备方法，其特征在于，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸甲酯为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种氨基酸的甲酯衍生物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为2-羟基烟醛。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、三甲基苄基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、三乙基苄基氯化铵中的一种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氘源试剂选自重水、单氘代甲醇、单氘代乙醇中一种或两种。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、甲醇中的一种。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氘代反应中各物料的摩尔用量比为氨基酸甲酯：催化剂：碱性物质：相转移催化剂：溶剂：氘源＝1:0.01～0.1:1.0～4.0:0.1～0.5:10～100:10～30。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氘代反应温度为25～80℃，反应时间10-12小时。

技术总结
本发明公开了一种α‑氘代氨基酸甲酯的制备方法，以式Ⅰ所示的氨基酸甲酯为原料，在常压体系下，经催化体系作用与氘源试剂发生氘代反应，反应产物经过分离提纯，获得式Ⅱ所示的α‑氘代氨基酸甲酯；所述催化体系包括催化剂、碱性物质、相转移催化剂和溶剂。本发明可以使用较低的催化剂用量以及碱来实现氨基酸甲酯α‑位的选择性氘代，操作简单，氘代度及收率高，分离简单，试剂环保友好。

技术研发人员：摆建飞,吴涛,高章华,江之江,郑金凤
受保护的技术使用者：浙大宁波理工学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13