一种苯环丙胺类化合物、制备方法及应用

本发明属于药物合成，具体涉及一种苯环丙胺类化合物、制备方法及应用。

背景技术：

1、肿瘤已经成为威胁人类健康的头号疾病，其发病率逐年上升。据估算，2022年中国新发肿瘤病例约482万例，中国肿瘤死亡病例约为321万例，平均每分钟就有约9个人确诊肿瘤，6个人因肿瘤去世。肿瘤给患者及其家庭带来了巨大的痛苦和经济负担，肿瘤防治已成为我国最重要的公共卫生问题之一。

2、随着对肿瘤的深入研究，研究人员发现在肿瘤的发生、发展过程中，遗传物质的改变起了重要作用。同时越来越多的研究证实在基因的核苷酸序列没有发生改变的情况下，仍然会存在基因表达的差异，最终导致疾病发生，如肿瘤和神经退行性疾病等，这种调节机制属于表观遗传调控。表观遗传学指的是在不改变dna序列的前提下，通过可逆性修饰染色体以调节基因的表达，主要研究内容包括dna甲基化、非编码rna改变、组蛋白修饰、染色体重塑等。其中，研究最多的是组蛋白修饰，主要包括多聚adp核糖糖基化、磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化等。

3、2004年，哈佛大学施扬教授发现并报道了首个组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(histone lysine specific demethylase 1，lsd1)，证实了组蛋白甲基化是一种可逆的表观遗传修饰过程。lsd1可在辅酶fad的参与下特异性去除组蛋白赖氨酸h3k4位和h3k9位的单甲基与双甲基，从而控制基因的转录。lsd1也可通过调节非组蛋白底物如p53、dna甲基转移酶1(dna methyltransferase 1，dnmt1)、信号转导和转录激活因子(signaltransducers and activators of transcription 3，stat3)和e2f转录因子1(e2ftranscription factor 1，e2f1)的功能而抑制基因表达。

4、研究表明，lsd1与多种肿瘤的发生、发展密切相关，如前列腺癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌等，并且lsd1在这些癌症细胞系中的表达量高于正常细胞，且其参与了癌细胞的分裂、分化、迁移、侵袭等过程。抑制癌细胞中lsd1的表达可在一定程度上抑制癌细胞增长、侵袭和转移，诱导癌细胞发生凋亡。因此，寻找高效的lsd1抑制剂具有十分重要的意义。

5、目前已有多种lsd1抑制剂进入临床阶段研究，充分说明lsd1抑制剂作为抗肿瘤靶点的良好成药性。现阶段进入临床研究阶段的不可逆lsd1抑制剂主要包括tcp、ory-1001、gsk-2879552、ory-2001、incb059872、img-7289、tak-418和lh-1802等(结构如下所示)，这些化合物中几乎都含有苯环丙胺片段。

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7、因此，开发新型的含有苯环丙胺结构的组蛋白赖氨酸酶1抑制剂，是靶向抗肿瘤药物研究的重要内容，对新药研发和提高人民健康水平具有重要作用和意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种苯环丙胺类化合物，该化合物对lsd1具有较好的抑制活性。

2、本发明的目的还在于提供一种苯环丙胺类化合物的制备方法，其操作简单、反应条件温和，适于苯环丙胺类化合物的生产。

3、本发明的另一目的在于提供一种苯环丙胺类化合物的应用，具体是在制备基于lsd1靶点的抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。

4、为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

5、一种苯环丙胺类化合物，具有式(ⅰ)所示的结构：

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7、式(ⅰ)中，r选自芳基、杂芳基、烷基、环烷基中的一种；

8、所述芳基为未取代、任意位置单取代或双取代苯基中的一种；单取代或双取代苯基中，采用的取代基为氟、氯、溴、腈基、三氟甲基、甲酸基、甲酯基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪基中的一种或两种；所述杂芳基为未取代、任意位置单取代或双取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基中的一种；单取代或双取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基中，采用的取代基为氟、氯、溴、硝基中的一种或两种；所述烷基为c1-c3的饱和烷基；所述环烷基为c3-c6的饱和环烷基。

9、为进一步优化化合物对于lsd1的抑制效果，所述苯环丙胺类化合物选自如下典型结构的化合物，依次记为化合物1～47，但本发明并不仅限于以下化合物：

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12、基于最大程度提高苯环丙胺类化合物对于lsd1抑制效果的考虑，更优选地，所述苯环丙胺类化合物为化合物14、化合物41、化合物45、化合物46中的一种。选自如上结构的化合物，其能够获得与现有临床药物相当或更好的lsd1抑制活性。

13、本发明的苯环丙胺类化合物的制备方法，采用如下合成路线：

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15、苯环丙胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：

16、(1)在碱性物质作用下，将原料a，即(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺与溴乙酰溴于溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，然后萃取、浓缩，得到中间体b；

17、(2)将中间体b、2,4-噻唑烷二酮、碱于溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，然后萃取、浓缩，得到中间体c；

18、(3)将中间体c、相应的醛、催化剂于溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，然后萃取、浓缩、纯化，即得式(i)所示的苯环丙胺类化合物。

19、基于提高原料溶解性和中间产物得率的考虑，优选地，步骤(1)中，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种；所用碱性物质为三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。

20、进一步地，步骤(2)中，所述溶剂为氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。

21、为了有效保证产物的得率，步骤(3)中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述催化剂为乙酸铵、乙酸钠、乙酸、2,2,6,6-四甲基哌啶、碳酸铯、碳酸钠、碘化钾、碳酸钾、硫酸氢钾、乙醇胺、碳酸氢钠中的一种或多种。

22、优选地，步骤(3)中，所述相应的醛是与式(i)结构式中r基团相对应的醛。

23、更优选地，步骤(3)中，所述相应的醛选自4-氰基苯甲醛、3-氰基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、3-三氟甲基苯甲醛、2-三氟甲基苯甲醛、4-羧基苯甲醛、3-羧基苯甲醛、2-羧基苯甲醛、苯甲醛-4-甲酸甲酯、4-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、2,5-二羟基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、4-甲氧基-3-羟基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-氟-4-甲氧基苯甲醛、3-氯-5-甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、4-三氟甲氧基苯甲醛、4-甲硫基苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-氯-5-硝基苯甲醛、2-羟基-5-硝基苯甲醛、4-二甲氨基苯甲醛、4-二乙氨基苯甲醛、4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛、3-吡啶甲醛、2-氟-4-吡啶甲醛、2-氯-4-吡啶甲醛、2-溴-4-吡啶甲醛、2-氟-5-溴-3-吡啶甲醛、3-呋喃甲醛、5-溴-2-呋喃甲醛、3-噻吩甲醛、5-硝基-2-噻吩甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、环丙基甲醛、环丁基甲醛、环戊基甲醛、环己基甲醛中的一种。依次选用上述醛与中间体c反应，可得到如化合物1～47结构所示的苯环丙胺类化合物。

24、基于提高产物得率和反应效率的目的，优选地，步骤(1)中，所述反应是在0～60℃温度下反应1～8h；步骤(2)中，所述反应是在20～100℃温度下反应2～8h；步骤(3)中，所述反应是在60～120℃温度下反应4～8h。

25、本发明的苯环丙胺类化合物的应用，具体是在制备基于lsd1靶点的抑制剂或抗肿瘤药物中的应用。

26、相较于现有技术，本发明的有益效果为：

27、(1)本发明提供的苯环丙胺类化合物，较目前部分临床阶段lsd1抑制剂，具有相同的苯环丙胺结片段，同时又具备独特和新颖的化学结构，且组蛋白赖氨酸去甲基化酶(lsd1)抑制活性试验证实，本发明化合物对lsd1均具有较好的抑制活性。其中，化合物14、41、45、46的ic50达到nm水平，有效达到或优于部分临床研究阶段化合物的活性。因此本发明化合物在组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制及抗肿瘤活性方面具有很好的活性和价值，能够为基于lsd1为靶点的抑制剂或抗肿瘤药物的研发提供新的化合物实体和研究方向。

28、(2)本发明提供的苯环丙胺类化合物的制备方法，以(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺为原料，首次在苯环丙胺骨架中引入了噻唑烷二酮结构片段，不同于已报道的其它苯环丙胺类lsd1抑制剂，合成了一类新型的、未见报道的苯环丙胺类化合物。该化合物改善了原有分子的生物学活性，提高了目标分子的抗肿瘤活性。并且，本发明的制备方法具有反应条件温和、操作简单的特点，适于化合物的制备应用。

29、(3)本发明提供的上述化合物在制备靶向lsd1的抑制剂或抗肿瘤药物中的应用，基于本发明化合物对lsd1表现出的良好抑制活性，使其具有良好的抗肿瘤药物开发潜力。