一种褪黑素的制备方法与流程

本发明属于药物合成，具体涉及一种褪黑素的制备方法。

背景技术：

1、褪黑素，又名褪黑激素，其化学名为n-乙酰基-5-甲氧基色胺，褪黑素是人类大脑松果体分泌产生的一种吲哚类激素,它主要作用是维护人体自身生理节奏的昼夜节律,有利于睡眠,它具有增强人体免疫功能抑制肿瘤细胞的生长,褪黑素还可能对中枢神经系统有抑制作用；是一种比维生素e更有效的过氧化基清除剂,另外它对生产发育、性功能和许多器官起调节作用。

2、褪黑素的制备有不同的工艺：

3、专利cn110818610a提到以邻苯二甲酰亚胺为起始原料经碳氮偶联、关环、水解脱羧、乙酰化4步反应制得褪黑素，该专利工艺步骤繁琐，原料种类多，并且使用对人身体有害的1，3-二氯丙烷物质。

4、cn110229092a以5-甲氧基吲哚为起始物经碳酰氯酰基化，脱氯氨基化，再用氢化铝锂还原成5-甲氧基色胺，最后乙酰化共计4步反应制备成褪黑素，5-甲氧基色胺合成涉及工序复杂，反应条件苛刻，所用原料和试剂对环境危害较大，最后合成褪黑素的合成工艺步骤多，并且用到剧毒的物质光气碳酰氯和易燃易爆物质氢化铝锂，不利于工业化生产操作。

5、cn 113214133 a以5-羟色胺盐酸盐为原料，通过一锅投料的方法经过羟基的甲基化反应得到5-甲氧基色胺，再经氨基的乙酰化两步反应制备褪黑素粗品，再经过一步精制提纯从而得到成品褪黑素，5-羟色胺相对成本较高，并且5-羟色胺甲基化会引起吲哚1位n原子甲基化，以及侧链伯胺甲基化，乙酰化过程中同样会引起吲哚环1位n乙酰化，副反应较多。

技术实现思路

1、本发明是针对上述存在的技术问题提供一种新型褪黑素的制备。

2、一种褪黑素的合成方法，该方法的合成路线如下：

3、

4、在一些具体的技术方案中，所述的合成方法包括以下步骤：

5、(1)将5-甲氧基吲哚溶解在有机溶剂中，在缚酸剂和催化剂的作用下与乙酰氯反应，得到1-乙酰基-5-甲氧基吲哚，为中间体i；

6、(2)n-乙酰甘氨酸在三氯氧磷的催化下与中间体i进行傅克酰基化反应得到中间体ii；

7、(3)中间体ii进行羰基还原得到中间体iii，中间体iii在氢氧化钠溶液中脱保护，再经过重结晶得到褪黑素。

8、本发明技术方案中，步骤(1)所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶，催化剂为4-二甲氨基吡啶；步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷。

9、所述的乙酰氯、缚酸剂、5-甲氧基吲哚、催化剂的摩尔比为1～2：0.5～1.5：0.5～1.5：0.05～0.2。

10、本发明技术方案中，步骤(2)反应温度为60℃-70℃；所述的n-乙酰甘氨酸与中间体i的摩尔比为1～2：1。

11、本发明技术方案中，步骤(2)所述的三氯氧磷与中间体i的质量比为3～8：1。

12、本发明技术方案中，步骤(3)所述的还原条件为在酸性条件下，以硼氢化钠为还原剂进行还原。

13、本发明技术方案中，步骤(3)酸性条件所用的酸性试剂为三氟乙酸、冰醋酸。

14、本发明技术方案中，中间体ii、酸性试剂、硼氢化钠的摩尔比为1：3～8：3～8。

15、在一些更为具体的技术方案中，该方法包括以下步骤：

16、(a)将5-甲氧基吲哚在二氯甲烷中，通过缚酸剂和4-二甲氨基吡啶催化与乙酰氯反应，进行乙酰基保护，得到1-乙酰基-5-甲氧基吲哚，为中间体i；

17、(b)n-乙酰甘氨酸在三氯氧磷的催化下与中间体i加热进行傅克酰基化反应得到中间体ii，经过异丙醇重结晶得到中间体ii精品；

18、(c)中间体ii进行羰基还原得到中间体iii，经过异丙醇重结晶得到中间体iii精品；

19、(d)中间体iii在氢氧化钠溶液中脱保护，再经过乙醇重结晶得到褪黑素；

20、其中，步骤(b)所述的重结晶溶剂为异丙醇，用量为中间体iii粗品重量的8～12倍量。

21、其中，步骤(d)所述的氢氧化钠与中间体iii的摩尔比为1～5：1。

22、其中步骤(d)所述的溶剂为30～60％体积比的甲醇水溶液。

23、本发明有益效果：

24、(1)减少了褪黑素合成过程中的副反应；

25、(2)降低了生产成本以及生产污染问题；

26、(3)避免了危险原料的使用，缩短生产周期，降低安全隐患。

27、说明书附图

28、图1为实施例1的高效液相图谱。

29、图2为实施例2的高效液相图谱。

30、图3为实施例3的高效液相图谱。

31、图4位实施例4的高效液相图谱。

技术特征：

1.一种褪黑素的合成方法，其特征在于，

2.根据权利要求1所述的褪黑素的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶，催化剂为4-二甲氨基吡啶；

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)反应温度为60℃-70℃；所述的n-乙酰甘氨酸与中间体i的摩尔比为1～2：1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的三氯氧磷与中间体i的质量比为3～8：1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的还原条件为在酸性条件下，以硼氢化钠为还原剂进行还原。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)酸性条件所用的酸性试剂为三氟乙酸、冰醋酸。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，中间体ii、酸性试剂、硼氢化钠的摩尔比为1：3～8：3～8。

技术总结
本发明公开了一种褪黑素的制备方法，属于药物合成技术领域，该方法以5‑甲氧基吲哚和N‑乙酰甘氨酸为原料，通过傅克酰基化反应，一锅法制备出褪黑素，经过重结晶得到褪黑素竞品，本发明提供的褪黑素的合成方法避免了因为分步提纯造成的得率低，合成路线短与传统工艺相比节省生产成本，降低污染。

技术研发人员：蔡友良
受保护的技术使用者：南京神奇科技开发有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13