卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型和无定型的制作方法

本发明涉及药物化学，具体涉及一种卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型和无定型及其用途和制备方法。

背景技术：

1、卡瑞斯汀（carebastine）是第二代组胺h1受体拮抗剂依巴斯汀的活性代谢物，均不进入中枢，无不良中枢神经作用和抗胆碱能作用，且能避开依巴斯汀的肝首过效应，起效较快，可用于治疗过敏性疾病：荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症等，尤其适合用于急性过敏性疾病如急性寻麻疹、哮喘等的紧急治疗。

2、但是，卡瑞斯汀具有光不稳定、不易提纯、不易放大合成、不易于成药等缺陷，故目前还没有卡瑞斯汀上市药品。此外，关于卡瑞斯汀的盐也未见详细报道，尤其卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐及其晶型和无定型未见报道。本发明旨在提供一种卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型和无定型，以克服现有技术存在缺陷，为临床提供可靠选择。

技术实现思路

1、为了至少解决现有技术存在的技术问题之一，本发明提供一种卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型和无定型。本发明的卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型和无定型稳定性高、引湿性好、生物利用度高、易提纯、适合放大生产，且有利成药。

2、一方面，本发明提供一种结构如式（1）所示的卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型，。

3、使用cu-kα辐射，所述晶型的x-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处有衍射峰：4.26±0.2°、6.43±0.2°、14.49±0.2°、15.11±0.2°、18.95±0.2°。

4、进一步地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处有衍射峰：4.26±0.2°、6.43±0.2°、14.49±0.2°、15.11±0.2°、18.95±0.2°、任选地19.12±0.2°。

5、进一步地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处有衍射峰：4.26±0.2°、6.43±0.2°、13.10±0.2°、14.49±0.2°、15.11±0.2°、15.77±0.2°、18.95±0.2°。

6、优选地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处有衍射峰：4.26±0.2°、6.43±0.2°、13.10±0.2°、14.49±0.2°、15.11±0.2°、15.77±0.2°、18.95±0.2°、19.12±0.2°。

7、进一步地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处有衍射峰：4.26±0.2°、6.43±0.2°、13.10±0.2°、14.49±0.2°、15.11±0.2°、15.77±0.2°、18.95±0.2°、19.59±0.2°、23.49±0.2°、24.97±0.2°。

8、优选地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处有衍射峰：4.26±0.2°、6.43±0.2°、13.10±0.2°、14.49±0.2°、15.11±0.2°、15.77±0.2°、18.95±0.2°、19.12±0.2°、19.59±0.2°、23.49±0.2°、24.97±0.2°。

9、更进一步地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处有衍射峰：4.26±0.2°、6.43±0.2°、13.10±0.2°、13.97±0.2°、14.16±0.2°、14.49±0.2°、15.11±0.2°、15.43±0.2°、15.77±0.2°、18.95±0.2°、19.12±0.2°、19.34±0.2°、19.59±0.2°、23.49±0.2°、23.87±0.2°、24.11±0.2°、24.97±0.2°、25.15±0.2°、25.73±0.2°、26.10±0.2°、28.98±0.2°、29.28±0.2°。

10、优选地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处有衍射峰：4.26±0.2°、6.43±0.2°、13.10±0.2°、13.97±0.2°、14.16±0.2°、14.49±0.2°、15.11±0.2°、15.43±0.2°、15.61±0.2°、15.77±0.2°、18.95±0.2°、19.12±0.2°、19.34±0.2°、19.59±0.2°、23.49±0.2°、23.87±0.2°、24.11±0.2°、24.97±0.2°、25.15±0.2°、25.73±0.2°、26.10±0.2°、28.98±0.2°、29.28±0.2°。

11、进一步地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处有衍射峰：4.26±0.2°、6.43±0.2°、10.77±0.2°、12.41±0.2°、12.56±0.2°、12.78±0.2°、13.10±0.2°、13.97±0.2°、14.16±0.2°、14.49±0.2°、15.11±0.2°、15.43±0.2°、15.77±0.2°、18.95±0.2°、19.12±0.2°、19.34±0.2°、19.59±0.2°、23.49±0.2°、23.87±0.2°、24.11±0.2°、24.97±0.2°、25.15±0.2°、25.73±0.2°、26.10±0.2°、28.98±0.2°、29.28±0.2°。

12、优选地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在下列2θ值处有衍射峰：4.26±0.2°、6.43±0.2°、10.77±0.2°、12.41±0.2°、12.56±0.2°、12.78±0.2°、13.10±0.2°、13.97±0.2°、14.16±0.2°、14.49±0.2°、15.11±0.2°、15.43±0.2°、15.61±0.2°、15.77±0.2°、18.95±0.2°、19.12±0.2°、19.34±0.2°、19.59±0.2°、23.49±0.2°、23.87±0.2°、24.11±0.2°、24.97±0.2°、25.15±0.2°、25.73±0.2°、26.10±0.2°、28.98±0.2°、29.28±0.2°。

13、进一步地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：。

14、优选地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：。

15、进一步地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：。

16、优选地，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：。

17、更进一步地，上述晶型具有基本如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。

18、值得注意的是，上述晶型的x-射线粉末衍射图谱中在下列2θ值处可能因检测条件的差异，如粉末研磨程度等，出现不明显尖峰，或者被大峰吞并而显现平峰或略微鼓包的现象，如15.61±0.2、19.12±0.2°、25.15±0.2°，应当理解，这些峰位置峰形态的较小差异都应属于本发明范围内。

19、进一步地，上述晶型的差示扫描量热图谱在171℃±5℃处有吸热峰。

20、优选地，上述晶型的差示扫描量热图谱在171.51℃±3℃处有吸热峰。

21、进一步优选地，上述晶型的差示扫描量热图谱在171.51℃±1.0℃处有吸热峰。

22、更进一步地，上述晶型具有基本如图2所示的差示扫描量热曲线。

23、进一步地，上述晶型具有基本如图3所示的热重分析图谱。

24、另一方面，本发明还提供一种结构如式（1）所示卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的无定型，

25、。

26、进一步地，上述无定型使用cu-kα辐射，x-射线粉末衍射图谱显示为弥散峰；优选地，上述无定型具有基本如图5所示的x-射线粉末衍射图谱。

27、第三方面，本发明提供一种制备上述任意一项晶型或任意一项无定型的制备方法，包括如下成盐步骤：将适量2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸与对甲苯磺酸在有机溶剂中加热搅拌溶解并反应成盐，反应完毕后降温、析出固体，抽滤，得卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐粗品。

28、进一步地，上述成盐步骤中使用的有机溶剂包括但不限于醇类、酯类、醚类、酮类、芳香烃类、二醇衍生物类、吡咯烷酮类、四氢呋喃类、酰胺类或其它类。

29、进一步地，上述醇类包括c1~c6直链或支链饱和烷基醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；酯类包含低级烷基酯，优选乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸异丙酯；醚类包含低级烷基醚，优选甲叔醚或乙醚；酮类包含低级烷酮，优选丙酮、丁酮；芳香烃类包含苯、甲苯、二甲苯或三甲苯，优选甲苯；二醇衍生物类包含乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇单丁醚等，优选乙二醇单甲醚；吡咯烷酮类包括n-甲基吡咯烷酮或n-乙基吡咯烷酮；四氢呋喃类包含四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；酰胺类包括n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；其它类包括二氧六环、乙腈、二甲基亚砜或以上有机溶剂与水的混合物。

30、进一步优选地，上述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、n-甲基吡咯烷酮、甲叔醚、乙醚、二甲基亚砜或以上有机溶剂与水的混合物。

31、更进一步地，上述有机溶剂包含乙醇、丁酮、乙腈或乙酸异丙酯。

32、进一步地，上述成盐步骤的反应温度是40~100℃；优选60~90℃。

33、进一步地，上述成盐步骤的析固温度是-20~30℃；优选-5~20℃。

34、进一步地，本发明提供上述晶型的制备方法，包括如下步骤：取卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐粗品，加入溶剂，升温搅拌，降温析晶，抽滤，干燥，得卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐晶体。

35、进一步地，上述晶型制备方法中使用的溶剂包括水、醇类、酯类、醚类、酮类、芳香烃类、二醇衍生物类、吡咯烷酮类、四氢呋喃类、酰胺类、其它有机溶剂类中的一种或多种。

36、进一步地，上述醇类包括c1~c6直链或支链饱和烷基醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；酯类包含低级烷基酯，优选乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸异丙酯；醚类包含低级烷基醚，优选甲叔醚或乙醚；酮类包含低级烷酮，优选丙酮、丁酮；芳香烃类包含苯、甲苯、二甲苯或三甲苯，优选甲苯；二醇衍生物类包含乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇单丁醚，优选乙二醇单甲醚；吡咯烷酮类包括n-甲基吡咯烷酮或n-乙基吡咯烷酮；四氢呋喃类包含四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；酰胺类包括n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；其它有机溶剂类包括二氧六环、乙腈或二甲基亚砜。

37、进一步优选地，上述晶型制备方法中使用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲叔醚、丙酮、丁酮、甲苯、乙二醇单甲醚、n-甲基吡咯烷酮、n-乙基吡咯烷酮、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈、二甲基亚砜中的一种或几种。

38、更优选地，上述晶型制备方法中使用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲叔醚、丙酮、丁酮、甲苯、n-甲基吡咯烷酮、n-乙基吡咯烷酮、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈、二甲基亚砜中的一种或两种。

39、特别地，当使用复合溶剂时，优选上述有机溶剂与水的混合物。

40、进一步地，上述晶型制备方法中的结晶温度为30~100℃；优选为50~90℃。

41、进一步地，上述晶型制备方法的析晶温度为-20~35℃；优选为-5~25℃；更优选为0~20℃。

42、进一步地，上述无定型的制备方法包括如下步骤：取卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐粗品加入到溶剂中，加热回流，待固体完全溶解后，抽滤，滤液喷雾干燥或冻干得白色固体。

43、进一步地，上述无定型制备方法中使用的溶剂包括水、醇类、酯类、醚类、酮类、芳香烃类、二醇衍生物类、吡咯烷酮类、四氢呋喃类、酰胺类、其它有机溶剂类中的一种或多种。

44、进一步地，上述醇类包括c1~c6直链或支链饱和烷基醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；酯类包含低级烷基酯，优选乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸异丙酯；醚类包含低级烷基醚，优选甲叔醚或乙醚；酮类包含低级烷酮，优选丙酮、丁酮；芳香烃类包含苯、甲苯、二甲苯或三甲苯，优选甲苯；二醇衍生物类包含乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇单丁醚，优选乙二醇单甲醚；吡咯烷酮类包括n-甲基吡咯烷酮或n-乙基吡咯烷酮；四氢呋喃类包含四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；酰胺类包括n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；其它有机溶剂类包括二氧六环、乙腈或二甲基亚砜。

45、进一步优选地，上述无定型制备方法中使用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲叔醚、丙酮、丁酮、甲苯、乙二醇单甲醚、n-甲基吡咯烷酮、n-乙基吡咯烷酮、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈、二甲基亚砜中的一种或几种。

46、更优选地，上述无定型制备方法中使用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲叔醚、丙酮、丁酮、甲苯、n-甲基吡咯烷酮、n-乙基吡咯烷酮、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈、二甲基亚砜中的一种或两种。

47、特别地，当使用复合溶剂时，优选上述有机溶剂与水的混合物。

48、进一步地，上述无定型制备方法中的回流温度为30~100℃；优选为50~90℃。

49、第四方面，本发明还提供一种包含上述任意一项卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型或无定型的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。

50、上述“药学上可接受的载体”：是指与活性成分一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。

51、第五方面，本发明还提供上述任一项卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型或无定型在制备组胺h1受体拮抗剂的药物中的用途。

52、进一步地，上述用途包含在制备治疗和/或预防过敏性疾病的药物中的用途。

53、进一步地，上述过敏性疾病还包括急性过敏性疾病。

54、进一步地，上述过敏性疾病选自荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎或皮肤瘙痒症；优选地，上述急性过敏性疾病选自急性过荨麻疹或急性过敏性鼻炎。

55、说明：在没有相反证据或者特别说明情况下，本发明的式（1）所示化合物指示卡瑞斯汀与对甲苯磺酸的质量摩尔比为1:1；其对应的晶型和无定型中二者的质量摩尔比也是1:1。

56、本发明的晶型和无定型制备方法中使用的溶剂包含“上述有机溶剂与水的混合物”中的术语“上述有机溶剂”包括但不限于本发明所列举的所有有机溶剂。

57、本发明术语“粗品”指药物纯度不高于99%，优选不高于98.5%。

58、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

59、本发明的卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型和无定型（1）具有良好的药用固体形态，无或略有引湿性，纯度和稳定性高，便于运输和储存；（2）生产工艺简单，物料廉价易得，容易放大生产，生产周期短，节能环保；（3）具有更好的药代动力学性质，血药浓度更高，起效时间快，半衰期更长，具备用于急性过敏性疾病如急性寻麻疹的治疗潜力，药效更强更持久且安全性高。