一种（2S，4S）-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法与流程

本发明属于医药中间体，具体涉及一种(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法。

背景技术：

1、(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸为重要的医药中间体，cas号为2438-57-5，分子式为c5h8fno2。

2、经检索，现有2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法如下：

3、

4、上述方法主要采用(2s，4s)-n-boc-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯为起始物料，采用dast(三氟化二乙氨基硫)为氟化试剂，因其试剂相对活泼，副反应较多，且需要超低温冷却至-78℃进行反应，在反应后处理、加热升温时可能引起试剂的快速降解造成危险，不利于大批量制备。

5、因此，有必要提供一种全新且安全、环保、易于放大生产的(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法。

2、为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：

3、一种(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，该(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备是以(2s，4r)-n-boc-4-羟基-脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、deoxofluor氟代反应、tfa脱boc保护基、lioh脱甲酯反应，共四步反应得到成品。

4、进一步地，第一步的反应如式(i)所示，反应后得到中间体a：

5、

6、进一步地，第一步的反应具体步骤为：将甲醇、对甲苯磺酸、(2s，4r)-n-boc-4-羟基-脯氨酸依次加入反应釜中搅拌溶解，升温至85℃回流反应一段时间；tlc监控原料反应完全，降至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸乙酯溶解，有机相先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体a。

7、进一步地，第二步的反应如式(ii)所示，反应后得到中间体b：

8、

9、进一步地，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷，将中间体a溶解后加入反应釜中，氮气保护体系，0℃降温搅拌，另取二氯甲烷溶解双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，待反应体系降至0℃时开始滴加，滴加完毕后室温下搅拌反应一段时间；tlc监控原料反应完全，加入饱和氯化铵水溶液快速搅拌，静置分液，有机相先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体b。

10、进一步地，第三步的反应如式(iii)所示，反应后得到中间体c：

11、

12、进一步地，第三步的反应具体步骤为：将中间体b加入反应釜中，加入二氯甲烷搅拌均匀，分批加入三氟乙酸，室温反应一段时间；tlc监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，得中间体c。

13、进一步地，第四步的反应如式(iv)所示，反应后得到成品：

14、

15、进一步地，第四步的反应具体步骤为：将中间体c加入反应釜中，加入四氢呋喃、h2o搅拌均匀，加入氢氧化锂，室温反应一段时间；tlc监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸溶解，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸产品。

16、进一步地，(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸产品的精制具体步骤为：用甲醇、水分散，加热搅拌回流至全部溶清，慢速搅拌下以10-20℃/h降温速率析晶，至室温时搅拌析晶一段时间，抽滤，滤饼用混合溶剂清洗，混合溶剂由甲醇和水按体积比1:1混合而成；收集滤饼真空干燥，得到精制成品。

17、本发明的有益效果是：

18、本发明(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备是以(2s，4r)-n-boc-4-羟基-脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、deoxofluor氟代反应、tfa脱boc保护基、lioh脱甲酯反应，共四步反应得到成品；这是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。

19、当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。

技术特征：

1.一种(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于：该(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备是以(2s，4r)-n-boc-4-羟基-脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、deoxofluor氟代反应、tfa脱boc保护基、lioh脱甲酯反应，共四步反应得到成品。

2.根据权利要求1所述的(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(i)所示，反应后得到中间体a：

3.根据权利要求2所述的(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将甲醇、对甲苯磺酸、(2s，4r)-n-boc-4-羟基-脯氨酸依次加入反应釜中搅拌溶解，升温至85℃回流反应一段时间；tlc监控原料反应完全，降至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸乙酯溶解，有机相先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体a。

4.根据权利要求3所述的(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(ii)所示，反应后得到中间体b：

5.根据权利要求4所述的(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷，将中间体a溶解后加入反应釜中，氮气保护体系，0℃降温搅拌，另取二氯甲烷溶解双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，待反应体系降至0℃时开始滴加，滴加完毕后室温下搅拌反应一段时间；tlc监控原料反应完全，加入饱和氯化铵水溶液快速搅拌，静置分液，有机相先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体b。

6.根据权利要求5所述的(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第三步的反应如式(iii)所示，反应后得到中间体c：

7.根据权利要求6所述的(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第三步的反应具体步骤为：将中间体b加入反应釜中，加入二氯甲烷搅拌均匀，分批加入三氟乙酸，室温反应一段时间；tlc监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，得中间体c。

8.根据权利要求7所述的(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第四步的反应如式(iv)所示，反应后得到成品：

9.根据权利要求8所述的(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第四步的反应具体步骤为：将中间体c加入反应釜中，加入四氢呋喃、h2o搅拌均匀，加入氢氧化锂，室温反应一段时间；tlc监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸溶解，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸产品。

10.根据权利要求9所述的(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，(2s，4s)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸产品的精制具体步骤为：用甲醇、水分散，加热搅拌回流至全部溶清，慢速搅拌下以10-20℃/h降温速率析晶，至室温时搅拌析晶一段时间，抽滤，滤饼用混合溶剂清洗，混合溶剂由甲醇和水按体积比1:1混合而成；收集滤饼真空干燥，得到精制成品。

技术总结
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(2S，4S)‑4‑氟代吡咯烷‑2‑羧酸的制备方法，该(2S，4S)‑4‑氟代吡咯烷‑2‑羧酸的制备是以(2S，4R)‑N‑Boc‑4‑羟基‑脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、DeoxoFluor氟代反应、TFA脱Boc保护基、LiOH脱甲酯反应，共四步反应得到成品。本发明提供的(2S，4S)‑4‑氟代吡咯烷‑2‑羧酸的制备方法是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。

技术研发人员：陈建芳,刘宁宁,池艳妮,张卫
受保护的技术使用者：南京优氟医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13