一种四氢苯并氮杂稠环衍生物的制备方法

本发明属于有机合成，更具体地，涉及一种四氢苯并氮杂稠环衍生物的制备方法。

背景技术：

1、四氢苯并氮杂稠环是一类非常重要的分子骨架，存在于许多生物活性分子和药物中。如文献j.med.chem.1982,25,352-358所示，具有四氢苯并氮杂稠环骨架的结构分子具有中枢和外周活性，可以作为肾血管扩张剂，因此在治疗高血压和神经退行性疾病中发挥重要作用。专利wo 2006/018260 a1公开了一种四氢苯并氮杂环的合成路线，也有较多的文献用过渡金属催化或酸催化以及光催化合成四氢苯并氮杂稠环骨架。在这些专利文献中，合成具有药物活性的四氢苯并氮杂稠环骨架的衍生物如nmda需要多步反应，且平均收率较低，且在有些反应中，需要用到过渡金属或强酸、官能团的兼容性较差，原子经济性和步骤经济性都较差。因此，开发一种可模块化、操作简便，官能团兼容性好，原子经济性和步骤经济性较高的新方法，用于合成四氢苯并氮杂稠环分子骨架是十分重要的。

技术实现思路

1、针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种四氢苯并氮杂稠环衍生物的制备方法，以解决现有技术四氢苯并氮杂稠环衍生物制备过程存在的步骤繁琐、反应条件苛刻、收率低等的技术问题。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种一种四氢苯并氮杂稠环衍生物的制备方法，其特征在于，以式一所示的氮杂苄醇为原料，以六氟异丙醇为溶剂，以布朗斯特酸或路易斯酸为催化剂，通过分子内脱水傅克烷基化反应，制备得到式二所示的四氢苯并氮杂稠环衍生物；

3、

4、

5、其中，r1为氢、卤素、c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基和c6-c15的芳基中的任意一种；r2为氢、c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基、卤素、三氟甲基和c6-c15的芳基中的任意一种；r3为氢、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基和甲磺酰基中的任意一种，r4为氢、甲基、c6-c15的芳基中的任意一种；n＝1或2。

6、优选地，所述路易斯酸为三氟甲烷磺酸盐、铁盐、铜盐、七氧化二铼、甲基三氧化铼、高铼酸铵、五氧化二钒、高铼酸钾、四氯化锡、四氯化钛、五氯化铌、氯化亚锡、三氯化铋、三氯化铈、三氯化铝、三氯化铟、三乙酰丙酮钴、双(三氟甲磺酰亚胺)钙/四丁基六氟磷酸铵、三氟甲磺酰亚胺银、六氟锑酸银和磷酸铝中的一种或多种。

7、进一步优选地，所述路易斯酸为三氟甲烷磺酸铋、六氟锑酸银、硝酸铁、氯化铁和双(三氟甲磺酰亚胺)钙/四丁基六氟磷酸铵中的一种或多种。

8、优选地，所述布朗斯特酸为有机磺酸、硼酸、三氟乙酸、苯甲酸、高铼酸、三氟乙酸、离子交换树脂amberlyst-15氢型、硫酸、双三氟甲烷磺酰亚胺和草酸中的一种或多种。

9、进一步优选地，所述布朗斯特酸为高铼酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、双三氟甲烷磺酰亚胺和离子交换树脂amberlyst-15氢型中的一种或多种。

10、优选地，所述氮杂苄醇与所述催化剂的摩尔比为1000:0.1-10，进一步优选为1000:1-5。

11、优选地，所述反应的反应温度为20-50℃，反应时间为3-25h。

12、优选地，所述氮杂苄醇的初始浓度为0.1-2mol/l。

13、按照本发明的另一个方面，提供了一种nmda拮抗剂的制备方法，包括如下步骤：

14、(1)按照所述的制备方法制备得到所述四氢苯并氮杂稠环衍生物；

15、(2)在制备得到的四氢苯并氮杂稠环衍生物的基础上，用溴化氢水溶液、苯酚和丙酸在回流的条件下脱去四氢苯并氮杂稠环上氮原子的对甲苯磺酰基保护基制备得到nmda拮抗剂。

16、按照本发明的另一个方面，提供了一种skf 38393关键中间体的制备方法，包括如下步骤：

17、(1)按照所述的制备方法制备得到所述四氢苯并氮杂稠环衍生物；

18、(2)在制备得到的四氢苯并氮杂稠环衍生物的基础上，用4-甲氧基苯硫酚和碳酸钾在乙腈和二甲基亚砜的混合溶剂条件下脱去四氢苯并氮杂稠环上氮原子的对硝基苯磺酰基保护基制备得到skf 38393关键中间体。

19、总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：

20、(1)本发明提供的一种四氢苯并氮杂稠环衍生物制备方法，其以简单易得的氮杂苄醇为原料，以六氟异丙醇(hfip)为溶剂，在特定的布朗斯特酸或路易斯酸的催化下通过分子内脱水傅克烷基化(friedel-crafts)反应分离提纯即可得到四氢苯并氮杂稠环各种衍生物。该制备方法具有催化效率高、反应条件温和，原料廉价易得，操作简单、底物普适性广以及反应的原子经济性和步骤经济性高等优点，可以作为含有四氢苯并氮杂稠环分子骨架合成的有效替代方法。

21、(2)本发明提出的制备方法可以通过改变苄醇上芳基的取代基、骨架上的取代基以及n原子上的取代基，可以合成不同取代基的四氢苯并氮杂稠环衍生物，能够应用于该类化合物库的快速构建，便于该类具有药物活性结构的四氢苯并氮杂稠环衍生物的合成，改变原料的取代基得到结构丰富多样的此类产物，适合规模化合成。

22、(3)本发明提出的制备方法使用可见酸催化策略可以通过一步快速合成四氢苯并氮杂稠环衍生物，该方法官能团兼容性好，原料廉价易得，水作为反应体系中的唯一副产物，具有优异的原子和步骤经济性。

23、(4)本发明通过对催化剂进行筛选，优选实施例中合成四氢苯并氮杂稠环衍生物的收率多数90％以上。

24、(5)本发明所述的四氢苯并氮杂稠环衍生物的制备方法水是唯一的副产物，产物产率高。本发明所述的四氢苯并氮杂稠环衍生物的制备方法可以放大规模到克级以上的反应制备。绝大多数的四氢苯并氮杂稠环衍生物在室温下三到四个小时可以反应完全，合成效率高。

25、(6)在本发明合成的四氢苯并氮杂稠环衍生物基础上，可通过简单的步骤即可合成得到nmda…拮抗剂以及skf 38393的关键中间体，为具有药物活性的四氢苯并氮杂稠环骨架的衍生物提出了一种全新的、简单易行的制备路径。

技术特征：

1.一种四氢苯并氮杂稠环衍生物的制备方法，其特征在于，以式一所示的氮杂苄醇为原料，以六氟异丙醇为溶剂，以布朗斯特酸或路易斯酸为催化剂，通过分子内脱水傅克烷基化反应，制备得到式二所示的四氢苯并氮杂稠环衍生物；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为三氟甲烷磺酸盐、铁盐、铜盐、七氧化二铼、甲基三氧化铼、高铼酸铵、五氧化二钒、高铼酸钾、四氯化锡、四氯化钛、五氯化铌、氯化亚锡、三氯化铋、三氯化铈、三氯化铝、三氯化铟、三乙酰丙酮钴、双(三氟甲磺酰亚胺)钙/四丁基六氟磷酸铵、三氟甲磺酰亚胺银、六氟锑酸银和磷酸铝中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为三氟甲烷磺酸铋、六氟锑酸银、硝酸铁、氯化铁和双(三氟甲磺酰亚胺)钙/四丁基六氟磷酸铵中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述布朗斯特酸为有机磺酸、硼酸、三氟乙酸、苯甲酸、高铼酸、三氟乙酸、离子交换树脂amberlyst-15氢型、硫酸、双三氟甲烷磺酰亚胺和草酸中的一种或多种。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述布朗斯特酸为高铼酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、双三氟甲烷磺酰亚胺和离子交换树脂amberlyst-15氢型中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氮杂苄醇与所述催化剂的摩尔比为1000:0.1-10，优选为1000:1-5。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为20℃-50℃，反应时间为3-25h。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氮杂苄醇的初始浓度为0.1-2mol/l。

9.一种nmda拮抗剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

10.一种skf 38393关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

技术总结
本发明属于有机合成技术领域，更具体地，涉及一种四氢苯并氮杂稠环衍生物的制备方法。本发明提供的一种四氢苯并氮杂稠环衍生物制备方法，其以简单易得的氮杂苄醇为原料，以六氟异丙醇为溶剂，在布朗斯特酸或路易斯酸的催化下通过分子内脱水傅克烷基化(Friedel‑Crafts)反应分离提纯即可得到四氢苯并氮杂稠环衍生物。该制备方法具有催化效率高、反应条件温和，原料廉价易得，操作简单、底物普适性广以及反应的原子经济性和步骤经济性高等优点，可以作为含有四氢苯并氮杂稠环分子骨架合成的有效替代方法。

技术研发人员：谢有伟,郑玉珠,方雄
受保护的技术使用者：华中科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13