一种马来酰亚胺官能化聚乙二醇的制备方法与流程

本发明涉及高分子合成，具体涉及一种马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)的制备方法。

背景技术：

1、聚乙二醇(peg)，又称聚环氧乙烷，是一类经典的亲水性高分子，因其优良的理化性质在生物医药、医疗材料、农药、化工等领域有着广泛的应用。数十年来，药物分子的聚乙二醇共价修饰得到了快速发展。被聚乙二醇修饰的药物与原药相比，一般具有水溶性提高、酶催化降解作用下降、体内半衰期延长、免疫原性降低、血液浓度较稳定、生物毒性下降等优点。聚乙二醇修饰的药物包括细胞因子、酶、抗体、多肽、脂质体、小分子抗癌药等，这些药物有的已成功上市，有的正处于临床试验阶段。

2、聚乙二醇的端基官能化是进行药物修饰的关键。高活性的端基通过与底物中相应官能团的高效、高选择性偶联反应，如酯化反应、叠氮-炔基点击反应、diels-alder反应、巯基-双键点击反应、michael加成反应等，将聚乙二醇共价连接到目标底物上。而双端异官能化聚乙二醇因具有相异的反应性端基，可在两端进行不同的偶联反应，可满足更复杂的药物和生物修饰应用需求。双端异官能化聚乙二醇的合成方法主要有两种：一是用官能化引发剂实施环氧乙烷的开环聚合，之后用另一种官能化试剂进行封端或端基修饰；二是对聚乙二醇二醇进行部分端基衍生化，然后对混合物进行分离，得到目标异官能化聚乙二醇产物。前者较易获得高纯产物，但一般要经历对活性端基官能团的保护-脱保护或类似的反应，以避免其在聚合过程中发生副反应。后者则由于粗产物中单官能、双官能和聚乙二醇二醇的理化性质相近，较难获得高纯、尤其是高分子量的高纯度产物，纯化过程往往代价不菲。

3、对于多肽和蛋白类药物的聚乙二醇化修饰，常利用其表面的氨基、巯基与聚乙二醇相应的端基官能团进行偶联反应。其中，由于巯基仅来源于半胱氨酸残基，在多肽和蛋白结构中数量相对较少，位置较明确，常被用于定点聚乙二醇化修饰。因此，可与巯基在温和条件下进行高效的michael加成反应且生物相容性较好的马来酰亚胺基团成为此类应用的首选聚乙二醇端基官能团。

4、由于马来酰亚胺所含有的高活性碳-碳双键在碱性条件下可与自身的nh基团发生阴离子加成甚至聚合反应，因而难以通过马来酰亚胺直接引发环氧乙烷的阴离子聚合制备端基马来酰亚胺官能化的聚乙二醇。因而，聚合后端(羟)基的衍生化修饰是常用方法，包括n-马来酰亚胺基己酸与聚乙二醇单甲醚的酯化偶联反应(刘新垣等,中国专利文献cn1110681a,1994)，n-马来酰亚胺甲酸甲酯与氨基官能化聚乙二醇的酰胺化偶联反应(嵇世山等,中国专利文献cn1511860a,2004)，马来酸酐与氨基官能化聚乙二醇先加成再缩合成环的酰亚胺化偶联反应(nho et al.,us6828401b2,2004)，6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯与氨基官能化聚乙二醇的酰胺化偶联反应(王婷等,应用化工,2012,41,438)等。由于聚合后修饰反应的固有局限，上述方法存在反应效率较低、官能化程度不完全、易发生副反应等问题。

5、另一方面，相较于经典的直链型聚乙二醇，具有分支型结构的聚乙二醇具有更高的表观分子量和更大的空间覆盖率，在一些研究和应用中已表现出对被修饰底物更好的增溶和保护性质。目前已报道的分枝型官能化聚乙二醇修饰剂均合成自多步后修饰反应，合成和纯化步骤更加繁琐，且产生副产物的概率更大。

技术实现思路

1、针对上述需求和现有技术的不足，本发明使用含有至少一个10-氧杂-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮基团，即呋喃保护的马来酰亚胺基团，和至少一个活泼氢基团的化合物作为引发剂，在lewis酸碱对催化剂作用下引发环氧单体(例如环氧乙烷)的开环聚合，之后脱除呋喃保护基得到端基马来酰亚胺官能化的聚醚(特别是聚乙二醇)。

2、在本发明第一方面，提供一种马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)的制备方法，其包括如下步骤：

3、在惰性气氛下，将环氧单体加入催化/引发体系，进行聚合反应，制备前体聚合物；分离前体聚合物，进行脱保护反应。

4、具体地，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)可以为直链、y型、多分支型聚醚(特别是聚乙二醇)，特别是直链型聚乙二醇。

5、具体地，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)的分子量可以为100-200,000道尔顿(例如100、500、1k、5k、10k、15k、20k、25k、30k、45k、40k、55k、60k、80k、100k、120k、140k、160k、180k、200k道尔顿)，特别是1000-50,000道尔顿。

6、具体地，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)具有一个或多个马来酰亚胺基端基(任选地，以及一个或多个其他官能团端基(如羟基端基))。

7、在本发明的一些实施例中，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)为直链型聚醚，其一端端基为马来酰亚胺基，另一端端基为羟基，例如其中l为任意合适的连接基团(例如单键、a可以为0-10的整数)，n可以为2至4000的整数，r'可以为h、r”可以为烷基、叠氮基、芳基(如苯基)、芳烷基(如苄基、二苯甲基)、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基。

8、在本发明的一些实施例中，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)为马来酰亚胺双羟基官能化聚醚，例如其中l为任意合适的连接基团(例如a和b可以独立地为0-10的整数)，n1和n2可以独立地为2至4000的整数。

9、在本发明的一些实施例中，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)为马来酰亚胺三羟基官能化聚醚，例如其中l为任意合适的连接基团(例如a、b和c可以独立地为0-10的整数)，n1、n2和n3可以独立地为2至4000的整数。

10、在本发明的一些实施例中，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)为双马来酰亚胺官能化聚醚，例如其中l为任意合适的连接基团(例如a、b和c可以独立地为0-10的整数)，n可以为2至4000的整数。

11、具体地，r'可以选自如下结构：

12、h、

13、在本发明的一个优选实施例中，r'为h，所述马来酰亚胺官能化聚醚为马来酰亚胺官能化聚乙二醇。

14、进一步地，所述催化/引发体系包括：马来酰亚胺衍生化合物、有机碱和烷基硼。其中，所述马来酰亚胺衍生化合物作为引发剂，其在上述聚合体系中可以稳定存在，有效避免了马来酰亚胺结构上发生副反应，有利于改善产物收率、纯度。

15、进一步地，所述马来酰亚胺衍生化合物含有至少一个活泼氢基团以及至少一个10-氧杂-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮基团，例如其结构可如下所示：

16、

17、其中，

18、r1选自：单键、-c(o)-、取代或未取代的c1-c10亚烷基(特别是直链亚烷基)、取代或未取代的c3-c10亚环烷基、取代或未取代的亚芳基(例如亚苯基)、取代或未取代的亚芳基烷基、取代或未取代的亚杂环基；

19、l2、l3、l4独立地选自：单键、取代或未取代的c1-c10亚烷基(特别是直链亚烷基)、取代或未取代的c3-c10亚环烷基、取代或未取代的亚芳基(例如亚苯基)、取代或未取代的亚芳基烷基、取代或未取代的亚杂环基；

20、r2、r3、r4独立地选自：-h、-oh、-sh、-cooh、-cosh、-nh2、-(c＝o)nh2、-(c＝o)onh2、-nh(c＝o)nh2、-so3h、

21、x和x'独立地选自：c1-c3亚烷基、-c(o)-、o、s；

22、r5、r6、r7、r8、r5'、r6'、r7'、r8'独立地选自：h、卤素、烷硫基、酰基、酰氧基、硝基、氰基、叠氮基、三卤甲基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；

23、而且，为h，或，r2、r3、r4中至少一个选自如下基团：-oh、-sh、-cooh、-cosh、-nh2、-(c＝o)nh2、-(c＝o)onh2、-nh(c＝o)nh2、-so3h。

24、如上所示马来酰亚胺衍生化合物在本发明所述聚合反应体系中可以稳定存在，避免了马来酰亚胺结构发生副反应。

25、进一步地，r1选自：单键、-c(o)-、c1-c6直链亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、)、亚苯基(例如)。

26、进一步地，l2、l3、l4独立地选自：单键、c1-c6直链亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、)。

27、进一步地，r2、r3、r4中至少一个选自：-oh、-cooh；优选地，r2、r3、r4选自：-oh、-cooh。

28、优选地，x为o。

29、优选地，x'为o。

30、优选地，r5、r6、r7、r8均为h。

31、优选地，r5'、r6'、r7'、r8'均为h。

32、在本发明一个优选实施方式中，所述马来酰亚胺衍生化合物具有如下结构：

33、

34、进一步优选地，所述马来酰亚胺衍生化合物为下列结构中的一种：

35、

36、进一步地，所述有机碱的mecnpka可以为14以上，例如14、16、18、20、22、24、26、28、30等。

37、进一步地，所述有机碱选自：三级胺、脒、胍、三氨基膦、磷腈碱和离子型有机碱中的至少一种。

38、具体地，所述三级胺可以为三乙烯二胺(dabco)、五甲基二乙烯三胺(pmdeta)、三-(2-二甲氨基乙基)胺(me6tren)、(6r,8s,10r,12s)-7,15-二氮杂四环[7.7.1.02,7.010,15]十七碳烷(鹰爪豆碱，sparteine)、二异丙基乙基胺(dipea)、三异丙基胺(tipa)、1,8-双二甲氨基萘(bdman)、吡啶(py)、2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)、三甲基吡啶(2,4,6-collidine)等。

39、具体地，所述脒可以为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)和1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)等。

40、具体地，所述胍可以为7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(mtbd)、1,1,3,3-四甲基胍(tmg)和1,1,2,3,3-五甲基胍(pmg)等。

41、具体地，所述三氨基膦可以为三(二甲胺基)膦(hmtp)、三(二乙氨基)膦(hetp)、2,8,9-三甲基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷双环[3,3,3]十一烷(tmap)和2,8,9-三异丙基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷(tipap)等。

42、具体地，所述磷腈碱可以为叔丁基亚氨基-三(二甲氨基)正膦(tbup1)、叔辛基亚氨基-三(二甲氨基)正膦(toctp1)、叔丁基亚氨基-三(吡咯烷)膦(btpp)、2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷(bemp)、1-叔丁基-2,2,4,4,4-五(二甲氨基)-2λ5,4λ5-连二(磷腈)(tbup2)、1-叔丁基-2,2,4,4,4-五(二甲氨基)-2λ5,4λ5-连二(磷腈)(etp2)、1-叔丁基-4,4,4-三(二甲基氨基)-2,2-双[三(二甲基氨基)-膦亚基氨基]-2λ5,4λ5-连二(磷腈)(tbup4)、1-叔丁基-4,4,4-三(二甲基氨基)-2,2-双[三(二甲基氨基)-膦亚基氨基]-2λ5,4λ5-连二(磷腈)(toctp4)等。

43、具体地，所述离子型有机碱可以为叔丁醇碱金属化合物(tbuoz)、新戊醇碱金属化合物(tpnoz)、新戊酸碱金属化合物(tbucooz)、六甲基二硅氮烷基碱金属化合物(zhmds)、四甲基哌啶锂(litmp)、新戊基锂(linp)、二异丙基氨基锂(lida)等，其中z为li、na、k、cs、(cnh2n+1)4n(n＝1-11)中的一种。

44、在本发明的一些实施例中，所述有机碱可选自如下：

45、

46、优选地，所述有机碱选自：dabco、bdmam、dipea、2,6-lutidine、dbu、dbn、mtbd、hmtp、tmap、tipap、tbup1、tbup2、tbup4、tbuok、linp中的至少一种。

47、进一步优选地，所述有机碱选自：dabco、dipea、dbu、tipap、tbup1、tbup2、tbuok中的至少一种。

48、进一步地，所述烷基硼包括但不限于直链烷烃碳原子数为1-8的三直链烷基硼烷(a3b)、三仲丁基硼烷(sbu3b)、三异丙基硼烷(ipr3b)。具体结构式如下：

49、

50、优选地，所述烷基硼为三甲基硼烷、三乙基硼烷、三丁基硼烷、三异丙基硼烷中的至少一种。

51、在本发明的一个实施例中，所述烷基硼为三乙基硼烷。

52、进一步地，所述催化/引发体系用量可根据设计分子量及所需反应时间调整。

53、进一步地，所述马来酰亚胺衍生化合物、有机碱和烷基硼的摩尔比为1：(0.002-5)(例如0.002、0.005、0.01、0.02、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1、0.2、0.4、0.5、0.6、0.8、1、2、3、4、5)：(0.005-15)(例如0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.8、1、2、4、5、6、8、10、15)。

54、优选地，所述马来酰亚胺衍生化合物、有机碱和烷基硼的摩尔比为1：(0.005-0.2)：(0.01-0.6)。

55、在本发明的一个实施例中，所述马来酰亚胺衍生化合物、有机碱和烷基硼的摩尔比为1:0.1:0.3；在本发明另一个实施例中，所述马来酰亚胺衍生化合物、有机碱和烷基硼的摩尔比为1:0.01:0.03。

56、进一步地，所述环氧单体包括但不限于(1)环氧乙烷、(2)直链烷基环氧乙烷(烷基碳原子数1至20)、(3)直链烷基缩水甘油醚(烷基碳原子数1至16)、(4)异丙基缩水甘油醚、(5)叔丁基缩水甘油醚、(6)2-乙基己基缩水甘油醚、(7)苯基缩水甘油醚、(8)苄基缩水甘油醚、(9)烯丙基缩水甘油醚、(10)炔丙基缩水甘油醚、(11)甲基丙烯酸缩水甘油酯。具体结构式如下：

57、

58、在本发明的一些实施例中，所述环氧单体为环氧乙烷。

59、在本发明另一些实施例中，所述环氧单体为环氧丙烷。

60、在本发明另一些实施例中，所述环氧单体为环氧丁烷。

61、在本发明另一些实施例中，所述环氧单体为烯丙基缩水甘油醚。

62、在本发明的一些实施例中，所述前体聚合物为其中，l为任意合适的连接基团(例如单键、a可以为0-10的整数)，n为2至4000的整数(例如2、5、10、20、40、50、60、80、100、200、400、500、600、800、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000)，特别是10-1000的整数。

63、在本发明的一些实施例中，所述马来酰亚胺官能化聚乙二醇为其中，l为任意合适的连接基团(例如单键、a可以为0-10的整数)，n为2至4000的整数(例如2、5、10、20、40、50、60、80、100、200、400、500、600、800、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000)，特别是10-1000的整数。

64、进一步地，所述环氧单体与马来酰亚胺衍生化合物的摩尔比为(20-5000)(例如20、30、40、50、60、80、100、120、150、180、200、240、360、480、600、720、840、960、1000、2000、3000、4000、5000)：1。

65、优选地，所述环氧单体与马来酰亚胺衍生化合物的摩尔比为(30-1000)：1。

66、进一步地，所述聚合反应在环氧单体的本体中进行或在溶剂ⅰ中进行；所述溶剂ⅰ可以选自：苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四甲基脲、1,3-二甲基丙撑脲和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮的一种或两种以上的组合。

67、进一步地，所述聚合反应中环氧单体(例如环氧乙烷)初始浓度为1-18mol/l(例如1、2、4、5、6、8、10、12、14、16、18mol/l)。

68、进一步地，所述聚合反应温度为-20至80℃(例如-20℃、-10℃、0℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃)，例如20-40℃，特别是20-30℃，例如室温。

69、进一步地，所述聚合反应时间为0.1-120小时(例如0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、20、40、60、80、100、120小时)，特别是1-10小时。

70、进一步地，所述分离前体聚合物步骤包括：当聚合反应结束后，加入适量溶剂ⅱ溶解聚合产物，再加入有机酸，混合，然后在溶剂ⅲ中沉淀，分离沉淀。

71、进一步地，所述溶剂ⅱ为聚乙二醇及其衍生物的良溶剂，其可选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种。

72、优选地，所述溶剂ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。

73、进一步地，所述有机酸为乙酸、丙酸中的一种。

74、进一步地，所述溶剂ⅲ为聚乙二醇及其衍生物的不良溶剂，其可选自：脂肪烃、乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、苯、乙二醇，特别是乙醚。

75、再进一步地，所述分离前体聚合物步骤还包括：将所述沉淀真空干燥。

76、进一步地，所述真空干燥温度为30-60℃(例如30、35、40、45、50、55、60℃)，特别是30-40℃。

77、进一步地，所述脱保护步骤包括：用溶剂ⅳ将前体聚合物(例如如上所述真空干燥的前体聚合物产品)溶解，或以本体形式加热熔融后，排除空气，加热，反应。

78、进一步地，所述溶剂ⅳ为中等沸点有机溶剂，其可选自：二氧六环、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、二甲苯中的一种。

79、进一步地，所述前体聚合物在溶剂ⅳ中浓度可以为0.05-0.5g/ml(例如0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5g/ml)。

80、进一步地，所述排除空气所需真空度为10-8至10-1mpa(例如10-8、10-7、10-6、10-5、10-4、10-3、10-2、10-1mpa)。

81、进一步地，所述加热温度为110-130℃(例如110、115、120、125、130℃)，例如120℃。

82、进一步地，所述加热时间为0.1-24小时(例如0.1、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小时)，特别是12-24小时。

83、更进一步地，所述脱保护步骤还包括：反应结束后，将反应产物在溶剂ⅲ中沉淀，分离沉淀。

84、进一步地，所述溶剂ⅲ为聚乙二醇及其衍生物的不良溶剂，其可选自：脂肪烃、乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、苯、乙二醇，特别是乙醚。

85、再进一步地，所述脱保护步骤还包括：将所述沉淀真空干燥。

86、进一步地，所述真空干燥温度为30-60℃(例如30、35、40、45、50、55、60℃)，特别是30-40℃。

87、在本发明第二方面，提供一种组合物，其包括马来酰亚胺衍生化合物、有机碱和烷基硼，其可作为催化/引发体系用于马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)的制备。

88、具体地，所述马来酰亚胺衍生化合物、有机碱、烷基硼如本发明第一方面所述。

89、进一步地，所述组合物还包括溶剂ⅰ。

90、进一步地，所述溶剂ⅰ可以选自：苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四甲基脲、1,3-二甲基丙撑脲和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮的一种或两种以上的组合。

91、在本发明的一些实施例中，所述组合物包括：10-氧杂-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮、磷腈碱tbup1、三乙基硼、四氢呋喃；更具体地，所述组合物中，10-氧杂-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮、磷腈碱tbup1、三乙基硼的摩尔比为1:0.1:0.3或1:0.01:0.03。

92、在本发明第三方面，提供第二方面所述组合物在马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)的制备(如本发明第一方面所述)中的应用。

93、在本发明的一些实施例中，所述马来酰亚胺官能化聚乙二醇为其中，l为任意合适的连接基团(例如单键、a可以为0-10的整数)，n为2至4000的整数(例如2、5、10、20、40、50、60、80、100、200、400、500、600、800、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000)，特别是10-1000的整数。

94、在本发明第四方面，提供一种前体聚合物，其具有如下结构：

95、

96、其中，x、r5、r6、r7、r8具有本发明第一方面所述定义；

97、l为任意合适的连接基团；

98、peg为聚乙二醇残基。

99、进一步地，所述前体聚合物具有如下结构：

100、

101、在本发明的一些实施例中，所述前体聚合物具有如下结构：其中，l为任意合适的连接基团(例如单键、a可以为0-10的整数)，n为2至4000的整数(例如2、5、10、20、40、50、60、80、100、200、400、500、600、800、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000)，特别是10-1000的整数。

102、本发明所述的引发剂，即包含10-氧杂-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮基团的化合物，为马来酰亚胺基团被呋喃共价保护的产物。该类物质的双键活性相比于马来酰亚胺的双键大幅下降，从而保证双键不会在环氧单体(例如环氧乙烷)的阴离子聚合过程中发生副反应。在lewis酸碱对的催化作用下，引发剂上的活泼氢基团定量地引发环氧单体(例如环氧乙烷)的化学选择性开环聚合。最后依次除去催化剂和脱保护后得到马来酰亚胺官能化聚乙二醇。

103、相对于现有技术，本发明具有以下优点及有益效果：

104、1.通过使用共价保护的马来酰亚胺基引发剂实施引发环氧单体(例如环氧乙烷)的开环聚合，可以高效、高选择性、灵活、可控地合成单马来酰亚胺单羟基、单马来酰亚胺多羟基、双马来酰亚胺单羟基等结构的异官能化聚乙二醇。这一过程规避了双键的副反应，得到结构明确、分子量可控、分散度低的马来酰亚胺官能化聚乙二醇。

105、2.带有被共价保护的马来酰亚胺基团的官能化合物容易得到。

106、3.本发明所采用的催化剂为有机催化剂，易除去，残留物无毒或低毒，适合产物在生物材料、生物医药领域的应用。

107、4.本发明采用的催化/引发体系具有高效性，可在常规玻璃反应器或不锈钢反应釜中以常温、低催化剂用量的条件下温和、快速进行环氧单体(如环氧乙烷)的聚合反应。

108、5.本发明中，产物结构明确、单一，官能化聚乙二醇产物的分离、纯化较为方便，无需经过色谱等分离方法。

109、6.本发明整体步骤较少，具有经济性，并且可有效减少甚至避免常规后修饰方法中官能化程度不高、分离纯化困难和副反应等问题。

110、7.本发明相对于现有技术，更有利于合成高分子量、高官能度的马来酰亚胺官能化聚乙二醇。

111、8.本发明合成的产物为一端(或多端)马来酰亚胺基、一端(或多端)羟基的异官能化聚乙二醇。根据文献报道，与常规甲氧基封端的官能化聚乙二醇相比，端基为羟基的官能化聚乙二醇具有更高的亲水性和较低的免疫原性，而且羟基的保留有助于产物的进一步端基修饰或两端分别进行不同的后修饰/偶联反应。

112、9.本发明所述方法通过引发剂(马来酰亚胺衍生化合物)结构的灵活设计和使用，可制备新型马来酰亚胺官能化的聚乙二醇多元醇(即分支型马来酰亚胺官能化聚乙二醇)，这是现有技术所采用的聚合后端基修饰法无法实现的。且本发明所述方法合成步骤简单，产物纯度高、结构明确。这种具有分枝型结构的聚乙二醇具有更高的表观分子量和更大的空间覆盖率，对被修饰底物具有更好的增溶和保护性质，可进一步拓宽本发明的在生物医药领域中的应用。