一种三价碘试剂参与的糖苷化方法

本发明属于糖化学，更具体地，涉及一种三价碘试剂参与的糖苷化方法，尤其涉及一种三价碘试剂参与的、过渡金属催化剂和酸共同作用活化糖基供体的糖苷化方法。

背景技术：

1、糖类物质是涉及生命活动本质的四类重要的生物分子之一，其广泛分布于动物、植物、微生物和病毒中，在生物体中发挥着重要的作用。研究表明，糖类物质在抗癌、抗炎、抗病毒、抗糖尿病、免疫调节、器官移植等诸多领域均具有良好的应用前景。因此，建立高效的糖类物质合成方法，对研究天然糖类物质的生物学功能、开发糖类新药和疫苗具有十分重要的意义。糖类物质合成的关键是通过糖苷化反应高效构建糖苷键，然而自1879年第一个糖苷化反应诞生至今，尽管糖化学工作者们已经发展了数十种不同模式的糖苷化反应，温和、高效、底物适用性广的糖苷化方法仍旧十分缺乏，许多具备良好生物活性的糖类物质缺乏行之有效的糖苷化方法用以进行化学合成，极大地阻碍了糖类物质的研究和糖类新药的开发。

2、一百多年来，人们发展了卤代糖、糖基半缩醛、乙酸酯、烯糖、硫苷、硒苷、三氯乙酰亚胺酯、邻炔基苯甲酸酯等上百种不同类型的糖基供体，其中，硫苷、硒苷及氧苷供体由于其易制备、耐储存等优点是糖化学合成中最常用的糖基供体，在寡糖合成中具有重要地位。硫苷和硒苷供体的活化和糖苷化已见诸报道，这些糖苷化方法中糖基供体的活化试剂(或方法)主要有以下四类：金属盐、卤鎓离子试剂、硫鎓离子试剂和单电子转移试剂/方法。其中早期使用的金属盐，尤其是重金属盐活化剂往往需要使用化学计量，反应条件苛刻，且存在高毒、后处理困难、反应重复性差的问题；现有卤鎓离子试剂和硫鎓离子试剂促进的糖苷化方法虽有部分得到了广泛的使用，但大都需要使用过量促进剂才能有效活化，且大多的促进剂昂贵且有毒，反应条件也不够温和，对反应物的兼容性差；单电子转移试剂/方法目前虽有部分报道，但相关领域的研究尚不够成熟和深入，适用的范围有限。申请人团队也报道了利用金属rh催化剂和布朗斯特酸相继催化(h+)活化硫苷的方法(j.am.chem.soc.2019,141,11775-11780)，与本发明方法相比rh/h+催化的硫苷活化方法存在只能使用贵金属铑盐，且部分硫苷的活化需要较高催化当量的rh催化剂，此外还需使用具有爆炸风险的偶氮试剂，以及糖基受体适用范围有限等问题。

3、人们对糖类化合物，尤其是复杂糖类化合物合成的需求与日俱增，然而，基于现有的方法和技术，大量的具有良好应用价值和发展潜力的糖类物质仍难以实现化学合成，因此发展一种以硫苷和硒苷为糖基供体的、温和高效的糖苷化方法，在糖化学合成中具有十分重要的意义。

技术实现思路

1、针对现有方法的上述缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种新的糖苷化方法，该方法通过三价碘试剂来实现糖基供体的活化，可以避免使用危险的偶氮试剂和昂贵的金属催化剂，是一种温和、高效、易操作、成本低、底物适用性广的糖苷化方法。

2、根据上述目的，本发明提供提供了一种三价碘试剂参与的糖苷化方法，糖基供体(i)在三价碘试剂、过渡金属催化剂存在下被活化，然后与受体(ii)在酸催化下反应或直接反应，得到糖苷化产物(iii)，

3、反应方程式如下：

4、

5、其中，糖基供体(i)中，gly为糖环上一个或多个羟基被保护基保护的糖基；x为氧(o)、硫(s)或硒(se)原子；r为烷基或芳基。

6、所述糖基供体(i)中，r为烷基时，优选自乙基(et)、异丙基(ipr)、苄基(bn)，r为芳基时，优选自苯基(ph)、对甲基苯基(tol)或2-乙基苯基(°ep)；

7、糖基gly选自式(i-a)或式(i-b)所示结构中的一种，其中糖环上的取代基可为氢、烷基、烷氧基、酰氧基、、硅氧基、取代的氨基、环状缩醛、环状缩酮或糖基；

8、优选地，所述式(i-a)选自以下任一结构的化合物：

9、

10、优选地，所述式(i-b)选自以下任一结构的化合物：

11、

12、所述糖基受体(ii)为亲核试剂nu-h，选自含有一个或多个自由羟基的糖类、醇类、酚类、黄酮类、羧酸类(此时无需额外再加酸)、磷酸类、嘧啶类、嘌呤类、酰胺类、磺酰胺类、胍类、芳基胺类、吲哚类、烯醇硅醚类、硫醇或硫酚类亲核试剂。

13、优选地，所述含有一个或多个自由羟基的糖类受体选自以下任一结构的化合物：

14、

15、优选地，所述醇类或酚类受体选自以下任一结构的化合物：

16、

17、优选地，所述黄酮类受体选自以下结构的化合物：

18、

19、优选地，所述羧酸或磷酸类受体选自以下结构的化合物：

20、

21、优选地，所述嘧啶类受体选自以下任一结构的化合物：

22、

23、优选地，所述嘌呤类受体选自以下任一结构的化合物：

24、

25、优选地，所述酰胺类受体选自以下任一结构的化合物：

26、

27、优选地，所述磺酰胺类受体选自以下结构的化合物：

28、

29、优选地，所述胍类受体选自以下结构的化合物：

30、

31、优选地，所述芳基胺类受体选自以下结构的化合物：

32、

33、优选地，所述吲哚类受体选自以下结构的化合物：

34、

35、优选地，所述烯醇硅醚类受体选自以下任一结构的化合物：

36、

37、优选地，所述硫醇或硫酚类受体选自以下任一结构的化合物：

38、

39、所述三价碘试剂选自式(iv-a)所示的碘叶立德试剂和式(iv-b)所示的亚氨基碘化物。其中，r1、r2为相同或各自独立的烷基酰基(alkyl-co)、芳甲酰基(arco)、烷基磺酰基(alkyl-so2)、芳基磺酰基(arso2)、烷氧基酰基(alkyl-oco)、酚氧酰基(aro-co)等；r3为磺酰基，优选为对甲苯磺酰基(ts)；ar为芳基，优选自苯基(ph)、2-甲氧基苯基(o-ome-ph)、2-硝基苯基(o-no2-ph)。

40、

41、优选地，式(iv-a)所示的碘叶立德选自以下任一结构的化合物：

42、

43、优选地，式(iv-b)所示的亚氨基碘化物为:

44、

45、更优选地，所述三价碘试剂为式(iv-1)所示的碘叶立德试剂。

46、在一种实施方式中，所述式(ii)所示的糖基受体的与三价碘试剂的摩尔比可以为1:(1～6)，优选地为1:(1～4)，例如1:(1.3～3)、例如1:(1.5～2)。

47、所述的过渡金属催化剂为含有铜或铑的物质，其中，含有铜的物质选自铜的无机酸盐、有机酸盐、铜络合物，例如选自氯化亚铜(cucl)、溴化亚铜(cubr)、碘化亚铜(cui)、溴化亚铜·二甲基硫醚(cubr·sme2)、四氟硼酸四乙腈亚铜(cu(mecn)4bf4)、三氟甲磺酸亚铜(cuotf)、醋酸亚铜(cuoac)、六氟乙酰丙酮酸亚铜·1,5-环辛二烯(cu(hfacac)(cod))、氯[1,3-双(2,6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]亚铜((ipr)cucl)、二苯基磷酸亚铜(ph2po2cu)、噻吩-2-甲酸亚铜(cutc)、氯化铜(cucl2)、溴化铜(cubr2)、醋酸铜(cu(oac)2)、乙酰丙酮酸铜(cu(acac)2)、六氟乙酰丙酮酸铜(cu(hfacac)2)、对甲苯磺酸酸铜(cu(ots)2)、三氟甲磺酸铜(cu(otf)2)、硫酸铜(cuso4)、三氟甲磺酸亚铜甲苯络合物((cuotf)2·toluene)；含有铑的物质选自醋酸铑(ii)二聚体(rh2(oac)4)、辛酸铑(ii)二聚体(rh2(oct)4)。优选地，所述过渡金属催化剂选自cucl、cubr、cui、cubr·sme2、cu(mecn)4bf4、cuotf、cuoac、(ipr)cucl、ph2po2cu、cutc、cucl2、cubr2、cu(oac)2)、cu(acac)2、cu(otf)2、(cuotf)2·toluene、rh2(oac)4、rh2(oct)4；更优选地选自cucl、cubr、cui、cutc、cu(mecn)4bf4和cubr2，最优选地选自cucl和cubr。

48、在一种实施方式中，以摩尔百分数(mol％)计，所述过渡金属催化剂的用量为糖基受体的0.01～10％，例如0.01％、0.025％、0.05％、0.1％、0.25％、0.5％、5％，10％等，以及这些任意值组成的区间范围或范围内的任意数值，例如0.01～5％，例如0.1～1％，例如0.25～0.5％。

49、所述酸催化剂选自布朗斯特酸或路易斯酸。例如，所述布朗斯特酸选自甲磺酸(msoh)、对甲苯磺酸(tsoh)、樟脑磺酸(csa)、三氟甲磺酸(tfoh)、三氟甲磺酸-2,5-二叔丁基吡啶盐(tfoh·dtbp)、三氟甲磺酸-2,5-二叔丁基-4-甲基吡啶盐(tfoh·dtbmp)、三氟甲磺酸吡啶盐(tfoh·pyr)、三氟甲磺酸二异丙胺盐(tfoh·ipr2nh)、四氟硼酸乙醚(hbf4·et2o)、双三氟甲磺酰亚胺(tf2nh)；所述路易斯酸选自三氟化硼乙醚(bf3·et2o)、三(五氟苯基)硼烷(bcf)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf)、三氟甲磺酸三乙基硅酯(tesotf)、三氟甲磺酸铜(cu(otf)2)、三氟甲磺酸亚铜(cuotf)、三苯甲基四(五氟苯基)硼酸盐(ph3cb(c6f5)4)。优选地，所述酸选自tfoh、tfoh·dtbp、tf2nh、tmsotf、cu(otf)2、bf3·et2o或利用酸性底物(羧酸)自身酸性促进糖苷化反应，不额外加酸；更优选地，所述酸选自tfoh、tmsotf和tfoh·dtbp。

50、优选地以摩尔百分数(mol％)计，所述酸的用量为糖基受体的5～30％，例如5～25％，例如10％～25％，例如10～20％。所述糖基受体(ii)为羧酸时，所述酸的用量可为0。

51、优选地，所述反应在有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种的组合。优选地，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或其组合。具体地，反应溶剂可以由本领域技术人员根据常识进行选择。

52、所述反应温度可以为-78℃至30℃，例如-60℃、-40℃、-20℃、-10℃、0℃、10℃、25℃或者这些温度值组成的任意区间范围，优选地为-78℃至25℃，例如-78℃至0℃，例如-60℃至0℃，例如-40℃至0℃，例如-10℃至0℃。具体地，反应温度可以由本领域技术人员根据常识进行选择。

53、总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，主要具备以下的技术优点：

54、(1)本发明反应温和、高效，避免使用危险的偶氮试剂和昂贵的金属催化剂。

55、(2)本发明中温度适用范围广，三价碘试剂、过渡金属催化剂和酸选择范围广，为不同活性底物糖苷化的顺利进行提供了更灵活的选择，适用底物范围广泛，对不同类型、不同结构的糖基供体、受体均有很好的适用性。

56、(3)本发明所用的三价碘试剂可快速大量制备，成本低廉。

57、(4)本发明所用的过渡金属催化剂可选自常见、廉价丰产金属盐或络合物，毒性低，且催化剂用量更小。

58、(5)本发明所用酸催化剂可选自市售常见的布朗斯特酸或路易斯酸；6)本发明所用到的供体可为合成技术成熟、性质稳定，易于制备及保存的硫苷、硒苷及氧苷供体。

59、综上，本发明提供的三价碘试剂参与的高效糖苷化方法有效地克服了现有方法中存在的反应条件苛刻、底物适用性窄或供体结构复杂不易制备、供体稳定性差不易储存等问题，为糖类物质的合成提供了易于实施的新方案。