一种微通道制备聚合物纳米颗粒的方法

本发明属于纳米材料，具体涉及到聚合物纳米颗粒的制备方法，尤其涉及一种微通道制备聚合物纳米颗粒的方法。

背景技术：

1、近年来，兴起的纳米技术已经成为研究生命科学的一个非常有效的工具。其中通过改变尺寸，从而产生特殊性能的纳米颗粒(nps)可以应用在生物、医学、制药等领域。在用于诊断和治疗疾病时，与能被免疫系统迅速消除的微米级颗粒相比，纳米颗粒作为药物传递载体已经表现出更高的效率。

2、聚合物纳米颗粒(pnps)作为药物传递的载体已经显示出很大的潜力。pnps的尺寸在纳米范围内，因此使得pnps拥有独特的性质，可以穿透血管，渗入组织，进入目标细胞。此外，经过表面修饰后的pnps，能够靶向性定位于病变部位，药物靶向性释放对许多疾病(如癌症)非常有效。通过纳米技术利用特异性表达的受体响应可以对癌细胞进行可视化识别，之后各种表面修饰过的pnps包裹医用药物，小体积的优势有利于药物被靶向输送到特定部位，仅在特定部位或器官达到高药物浓度和生物活性，实现对特定部位的检测和医疗，并克服现有治疗方法的不良副作用和毒性。

3、然而，pnps从血液到组织和进入病理细胞的运输，强烈依赖于尺寸的大小。改变pnps的大小可以通过影响循环时间和被免疫系统的拦截率等来显著改变其在体内的可控运输。一般较大尺寸的pnps容易被肝脏和脾脏等器官清除，而目前通过传统纳米沉淀法制备的pnps粒径多在20nm以上，因此亟需开发一种能够可控制备更小尺寸pnps的方法。

4、本发明采用连续可控的微流控纳米沉淀法，在十字形入口微通道中引入气体，利用气体强化聚合物溶液与反溶剂的纳米沉淀过程，成功制备了聚合物纳米颗粒，能够精确调控聚合物纳米颗粒的尺寸，实现了20nm以下纳米颗粒的制备。

技术实现思路

1、本发明的目的在于能够高度可控地制备出粒径小且单分散性好的纳米颗粒，解决大尺寸的纳米颗粒引起的空间位阻以及干扰接枝的生物分子的靶向特异性和结合亲和力等功能的问题，提出了一种利用微流控纳米沉淀法制备聚合物纳米颗粒的工艺方法。

2、为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

3、一种微通道中制备聚合物纳米颗粒的方法，该方法在十字形入口微通道的三个进口分别通入聚合物溶液、反溶剂和气体，利用气体强化纳米沉淀传质过程，通过纳米沉淀法连续制备所需粒径的纳米颗粒，十字形入口微通道的第四个口与接收管连通，收集纳米颗粒。具体包括以下步骤：

4、步骤1，室温下，将聚合物溶解在有机溶剂中，并稀释得到特定浓度的聚合物溶液。

5、所述的聚合物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)、聚(9,9-二辛基芴-共-苯并噻二唑)(pfbt)、聚乙二醇(peg)、明胶(gelatin)、壳聚糖(chitosan)等；

6、所述的有机溶剂包括四氢呋喃(thf)、乙腈(acn)、丙酮(ac)、二恶烷(eew)、等；

7、通过有机溶剂稀释得到的聚合物溶液浓度为1～1000μg/ml，优选为10～200μg/ml。

8、步骤2，构造十字形入口微通道，包括三个入口一个出口，其中十字交叉点到出口处为微通道纳米沉淀传质段。

9、所述的十字形入口微通道有两个十字形交叉且互相连通的管状结构组成，材质包括玻璃、金属、橡胶。所述的管状结构的管径为1～1000μm。

10、步骤3，十字形入口微通道同一圆管的两端分别通过四氟管与反溶剂、聚合物溶液所在的注射器连通，注射器与注射泵连接；另一圆管两端分别与气体流量计、接收管连通，连接接收管的一端为十字形入口微通道出口，接收管出口置于样品瓶中对样品进行收集。

11、所述的注射器为玻璃注射器、有机塑料注射器等。

12、步骤4，首先向整个十字形入口微通道中通入气体，通过气体流量计控制气体的流量，当整个微通道内处于稳定状态时，开启注射泵，反应开始：在继续通入气体的同时，另外两个入口通入聚合物溶液和反溶剂，三者在十字交叉点汇合混合向出口方向流动，在该段于室温下发生反应，利用气体强化纳米沉淀传质过程，出口处收集后进行后处理，去除有机溶剂，得到产物。

13、反应过程中，通过气体流量计调节气体流量，通过流量泵调控聚合物溶液和反溶剂的流体流量，进而调节不同的流型(泰勒流、搅拌流、环状流等)，利用气体强化纳米沉淀传质过程制备纳米颗粒。并通过动态光散射仪(dls)和透射电镜(tem)检测纳米颗粒的粒径大小及其分布，能够达到20nm以下。

14、所述的气体流量为1～80ml/min；所述的聚合物溶液的流体流量为0.005～0.32ml/min；所述的反溶剂的流体流量为0.5～8ml/min。所述的反溶剂包括水、甲醇(meoh)、乙醇(etoh)，优选为水。

15、本发明在微通道内，引入气体，在不同流型(泰勒流、搅拌流、环状流等)下，来强化纳米沉淀传质过程，能够连续可控地制备所需粒径的纳米颗粒。气体的引入可以为纳米颗粒尺寸调控提供更大的灵活性。

16、本发明反应结束时，将收集到的样品使用氮气吹扫，去除样品中的有机溶剂。

17、较现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

18、(1)本发明提供的一种制备聚合物纳米颗粒的微流控纳米沉淀法，通过在不同流型(泰勒流、搅拌流、环状流等)下利用气体的强化传质作用，可以实现在不降低聚合物溶液浓度的前提下制备出小尺寸的纳米颗粒，提高了纳米颗粒在水溶液中的质量浓度。

19、(2)本发明提供的一种制备聚合物纳米颗粒的微流控纳米沉淀法，该方法克服了传统纳米沉淀法中手动注射带来的实验误差，实现了对聚合物纳米颗粒粒径的精确调控，提高了结果的重复性。

20、(3)本发明提供的一种制备聚合物纳米颗粒的微流控纳米沉淀法，在相同的制备条件下，该方法制备的聚合物纳米颗粒的粒径更小，可达到20nm以下，可控性更好。

21、(4)本发明提供的一种制备聚合物纳米颗粒的微流控纳米沉淀法，该方法操作简单，具有一定的普适性，可以用于其他种类聚合物纳米颗粒的制备。

22、综上所述，应用本发明的技术方案能够解决传统方法在制备纳米颗粒过程中存在的粒径大、可控性差等问题，在促进聚合物纳米颗粒在生物医学领域的应用具有一定的贡献。

23、基于上述理由，本发明可以精确调控聚合物纳米颗粒的尺寸，提高实验结果的重复性，实现了20nm以下聚合物纳米颗粒的制备，同时本发明还可以应用于其他聚合物纳米颗粒的制备。

技术特征：

1.一种微通道制备聚合物纳米颗粒的方法，其特征在于，所述的方法在十字形入口微通道的三个进口分别通入聚合物溶液、反溶剂和气体，利用气体强化纳米沉淀传质过程，连续制备所需粒径的纳米颗粒。

2.根据权利要求1所述的一种微通道制备聚合物纳米颗粒的方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种微通道制备聚合物纳米颗粒的方法，其特征在于，步骤1所述的有机溶剂包括四氢呋喃、乙腈、丙酮、二恶烷。

4.根据权利要求2所述的一种微通道制备聚合物纳米颗粒的方法，其特征在于，步骤2所述的十字形入口微通道有两个十字形交叉且互相连通的管状结构组成，材质包括玻璃、金属、橡胶。

5.根据权利要求2所述的一种微通道制备聚合物纳米颗粒的方法，其特征在于，步骤4所述的气体流量为1～80ml/min；所述的聚合物溶液的流体流量为0.005～0.32ml/min；所述的反溶剂的流体流量为0.5～8ml/min。

6.根据权利要求2所述的一种微通道制备聚合物纳米颗粒的方法，其特征在于，步骤4所述的反溶剂包括水、甲醇、乙醇。

7.根据权利要求6所述的一种微通道制备聚合物纳米颗粒的方法，其特征在于，步骤4所述的反溶剂优选为水。

技术总结
本发明提供一种微通道制备聚合物纳米颗粒的方法，是一种可精确调控聚合物纳米颗粒尺寸的制备方法。该方法在十字形入口微通道的三个进口分别通入聚合物溶液、反溶剂和气体，利用气体强化纳米沉淀传质过程，通过纳米沉淀法连续制备聚合物纳米颗粒。相对于传统纳米沉淀法，本发明能够对聚合物纳米颗粒的尺寸进行精确调控，且可以制备出粒径20nm以下的纳米颗粒，这将会减小大尺寸纳米颗粒引起的空间位阻、提高纳米颗粒的传输能力，增强纳米颗粒的靶向特异性和结合亲和力，大大促进聚合物纳米颗粒在生物医学等领域的应用。

技术研发人员：刘定胜,连慧凝
受保护的技术使用者：大连理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14