一种3,4-二氢喹啉酮衍生物及其应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种3,4-二氢喹啉酮衍生物及其应用。

背景技术：

1、结核病是困扰人类数千年的传染病，被列为全球十大死因之一，同时也是单一传染病中的头号杀手。结核病(tuberculosis)是一种主要由结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)引起的严重传染病。当前用于治疗结核病的药物大部分是20世纪40-70年代发现的，已经使用了半个多世纪。常见的抗结核治疗药物有一线抗结核药物：异烟肼(inh)、利福平(rfp)、吡嗪酰胺(pza)、乙胺丁醇(emb)、链霉素(sm)，二线药物：对氨基水杨酸(pas)、丙硫异烟胺(pth)、阿米卡星(amk)、卷曲霉素(cpm)、氧氟沙星(oxf)、乙硫异烟胺(eto)、莫西沙星(mfx)、利福布汀(rfb)、利福喷汀(rpt)、环丝氨酸(cs)等，以及近50年来首个新机制抗结核药贝达喹啉。但是结核病的治疗通常需要四种以上的一线药物联用，疗程在半年以上才能治愈。当一线药物疗效不明显时辅以二、三线药物。近年来，由于传统药物的长期使用和不规范治疗，临床上产生的耐药问题越来越严重。多药耐药(multi-drugresistance,mdr)、广泛耐药(extensively drug-resistance,xdr)和全耐药(total drug-resistance,tdr)结核菌株的出现，使得现有药物和治疗方案难以奏效，甚至面临无药可医的危险境地。一旦这些耐药菌株广泛传播，后果不堪设想。因此，研发新型抗结核药物成为全人类迫在眉睫的任务。

2、结核病的防治和新药研发首先需要发现和阐明其致病菌关键生理活动的分子机制。其中，结核分枝杆菌的细胞壁合成过程和能量代谢过程被认为是理想突破口，许多抗结核药物和在研药物均作用于这些重要生理途径。比如，一线药物异烟肼(isoniazid)和乙胺丁醇(ethambutol)、临床在研药物sq109均是通过抑制细胞壁合成发挥抗结核作用的，上市新药呗达喹啉(bedaquilin)和临床在研药物q203则通过抑制能量代谢途径的呼吸链达到杀死结核菌的效果。故细胞壁合成通路中的关键蛋白被公认为是很好的药物靶标，而dpre1酶作为细胞壁重要组成部分的阿拉伯聚糖关键合成酶，是一个重要的抗结核药物的靶点，它能阻断结核分支杆菌细胞壁必要组成部分阿拉伯糖的合成，从而杀死结核杆菌，该靶点具有特异性，高效性。

技术实现思路

1、针对上述现有技术，本发明提供一种3,4-二氢喹啉酮衍生物及其应用，以制备新的结核病的诊断和防治药物。

2、为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是，提供一种3,4-二氢喹啉酮衍生物，结构式如式i或ii所示，

3、

4、其中，x为c或n；x1为h或f；

5、r1为h或-oh或醚键或碳原子数为5～18的长链酯基；

6、r2为h或-or4，r4为碳原子数为5～18的长链烷基，或碳原子数为5～18的长链酯基，或氨基酸残基，或y1～y9中的任意一种，

7、

8、r5为碳原子数为1～16的烷基，或-ph(＝o)oh；r6为碳原子数为1～16烷基，或碳原子数为1～5的酰基；n为0～10的整数；

9、r3为

10、a为取代芳基，或取代杂环基，或吡啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、喹噁啉基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊稀基、苯并噁唑基、苯并咪唑基中的任意一种；x2为o、s或n。

11、在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

12、进一步，3,4-二氢喹啉酮衍生物为a1～a13中的任意一种：

13、

14、

15、本发明还公开了上述3,4-二氢喹啉酮衍生物在制备诊断、预防和/或治疗结核病的药物中的应用。

16、本发明的有益效果是：

17、本发明在结核杆菌抑制剂筛选中，基于具有抗菌作用的天然产物buchapine，semecarpifoline，peniprequinolone，penigequinolone b等喹啉酮结构，结合dpre1酶的计算机辅助设计，简化了含喹啉酮母核的天然产物的结构，合成和发现了具有3,4-二氢喹啉酮类结构的抗结核活性的化合物。

18、

19、本发明所合成的3,4-二氢喹啉酮与已知的喹啉酮(如cn201580045974，wo2016/031255a中公开的喹啉酮)具有在化合物中间的linker哌啶环的明显不同，且a环部分采用了具有与dpre1酶结合力更强的苯并噻嗪类芳杂环结构。本发明中linker环采用螺环、并环以及卤代哌啶结构，母核3,4喹啉酮中的苯环部分保留天然产物buchapine，semecarpifoline，peniprequinolone，penigequinolone b中的取代部分特征，最终所得喹啉酮衍生物对结核分枝杆菌具有良好的抑制活性，对临床耐药结核杆菌也具有较好的抑制活性。

技术特征：

1.一种3,4-二氢喹啉酮衍生物，其特征在于，结构式如式i或ii所示，

2.根据权利要求1所述的3,4-二氢喹啉酮衍生物，其特征在于，所述3,4-二氢喹啉酮衍生物为a1～a13中的任意一种：

3.权利要求1或2所述的3,4-二氢喹啉酮衍生物在制备诊断、预防和/或治疗结核病的药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种3,4‑二氢喹啉酮衍生物及其应用，属于生物医药技术领域。本发明基于具有抗菌作用的天然产物Buchapine，Semecarpifoline，Peniprequinolone，Penigequinolone B等喹啉酮结构，结合DprE1酶的计算机辅助设计，简化了含喹啉酮母核的天然产物的结构，合成和发现了具有3,4‑二氢喹啉酮类结构的抗结核活性的化合物，所得喹啉酮衍生物对结核分枝杆菌具有良好的抑制活性，对临床耐药结核杆菌也具有较好的抑制活性。

技术研发人员：陆群,冯永红,潘学坤,黄晓辰,秦莲花
受保护的技术使用者：西南交通大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14