一种二茂铁-吡唑杂化化合物及其制备方法和应用

本发明涉及杂化化合物的制备及其应用，具体涉及一种二茂铁-吡唑杂化化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、胰腺癌是消化道恶性肿瘤，5年生存率不到10％，只有不到20％的胰腺癌患者符合手术切除的条件，因此胰腺癌的治疗很大程度上需要化疗。胰腺癌的化疗药物已经从单一化疗药物发展到多化疗药物。尽管这些进展改善了胰腺癌患者的预后，但由于担心毒副作用，它们的临床应用受到限制。因此，需要探索与现有临床使用的抗癌药物不同的新结构特征和化学成分在该领域的潜在作用。

2、有机金属化合物已被证明是开发新抗癌药物的一个有吸引力的起点。作为这类有机金属化合物中最突出的例子，二茂铁衍生物具有显着的结构和机理多样性、对热、光和空气的固有稳定性、低毒性、可逆氧化还原行为、配体交换、低成本以及催化性能。二茂铁衍生物构成了有趣且多功能的药物发现支架，因为这类化合物在抗菌、抗寄生虫、抗病毒、抗真菌，尤其是抗癌领域表现出有前途的药理特性。目前，大量的二茂铁衍生物作为抗癌剂正在探索中。

3、另一方面，吡唑衍生物可与egfr、极光激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、环加氧酶、热休克蛋白和脂肪加氧酶等多种酶和受体相互作用，因此带有吡唑部分的化合物可能具有抗癌活性(eur.j.med.chem.2020,190,112109)。因此，二茂铁与吡唑药效团的杂交用于胰腺癌的治疗显示出良好的前途。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供了一系列结构新颖的二茂铁-吡唑杂化化合物，以及它们的制备方法和应用。

2、本发明一种二茂铁-吡唑杂化化合物，为具有下述式8-11所示结构：

3、

4、

5、上述式8-11所示结构杂化化合物的制备路线如下：

6、

7、制备方法包括以下步骤：

8、(a)取式1所示化合物和式2所示化合物置于有机溶剂中，在催化剂存在的条件下进行麦克默里交叉偶联反应，得到式3所示化合物；

9、(b)取式3所示化合物分别与式4-7所示化合物，置于有机溶剂中进行缩合反应，得到式8-11所示二茂铁-吡唑杂化化合物。

10、上述制备方法的步骤(a)中，式1所示化合物和式2所示化合物的摩尔比为1:1～1.2；

11、步骤(a)中，所述有机溶剂是四氢呋喃，四氢呋喃的用量以能够溶解参加反应的原料为宜。通常情况下，以1mmol的式1所示化合物为基准，所有参加反应的原料通常用2～100ml的四氢呋喃来溶解，反应优选是在加热的条件下进行，选择在四氢呋喃的沸点温度64-66℃进行回流，当反应在四氢呋喃的沸点温度进行时，反应时间控制在1.5～72h较为适宜。

12、上述制备方法的步骤(a)中，所述催化剂为zn粉和ticl4，在n2气氛下向配备磁力搅拌器的三颈烧瓶中加入zn粉和四氢呋喃溶剂，将含有zn粉的四氢呋喃溶液冷却至0℃；然后在0℃下将ticl4滴加到上述含有zn粉的四氢呋喃溶液溶液中，制成催化剂溶液，反应时将催化剂溶液加热至室温；

13、式1所示化合物与催化剂zn粉的摩尔比为1:6～25；

14、式1所示化合物与催化剂ticl4的摩尔比为1:3～14。

15、上述制备方法的步骤(b)中，式3所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1:1～1.2；

16、式3所示化合物与式5所示化合物的摩尔比为1:1～1.3；

17、式3所示化合物与式6所示化合物的摩尔比为1:1～1.3；

18、式3所示化合物与式7所示化合物的摩尔比为1:1～1.2；

19、步骤(b)中，所述有机溶剂具体是二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种或两种以上的组合。试验结果表明，当有机溶剂为二氯甲烷时，能够获得更高的产率。有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜。

20、上述制备方法的步骤(b)中，所述反应优选是在0-5℃的条件下进行。通常选择在冰浴中反应，反应过程中均采用tlc跟踪监测反应是否完全。

21、申请人采用mtt法检测式8-11所示结构的杂化化合物对胰腺癌细胞的活性。结果表明，上述式8-11所示结构的杂化化合物对胰腺癌细胞具有良好的抑制活性。因此，本发明还提供上述式8-11所示结构的杂化化合物在制备抗癌药物中的应用，更具体是在制备抗胰腺癌药物中的应用。

22、申请人通过蛋白组学和荧光探针检测，还发现采用本发明方法制备得到的杂化化合物11可以提高细胞内活性氧，因此，本发明还提供上述式11所示结构的杂化化合物在提高细胞内活性氧中应用。

23、与现有技术相比，本发明二茂铁-吡唑杂化化合物的制备方法简单，容易实现工业化生产。通过试验，结果表明，采用本发明方法制备的二茂铁-吡唑杂化化合物，对胰腺癌细胞具有良好的抑制活性，有望用于治疗肿瘤，具有很好的潜在药用价值。

技术特征：

1.一种二茂铁-吡唑杂化化合物，其特征在于：所述杂化化合物的结构如下式所示：

2.权利要求1所述二茂铁-吡唑杂化化合物的制备方法，其特征在于，制备路线如下：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：

5.权利要求1所述的二茂铁-吡唑杂化化合物8-11在制备抗癌药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述化合物8-11在制备抗胰腺癌药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种二茂铁‑吡唑杂化化合物及其制备方法和应用，所述杂化化合物由丙酰基二茂铁和(4‑氨基苯基)(4‑羟基苯基)甲酮，在有机溶剂和催化剂存在的条件下进行麦克默里交叉偶联反应得到中间体；然后将该中间体与吡唑衍生物进行缩合反应，制得相应的目标杂化化合物粗品。本发明杂化化合物的制备方法，容易实现工业化生产。制备的二茂铁‑吡唑杂化化合物对胰腺癌表现出抗癌活性。其中化合物11表现出优异的抗癌能力和低的溶血性。通过蛋白组学和代谢组学实验发现，化合物11通过调节代谢途径和活性氧升高而执行其抗癌能力。本发明的目标化合物，特别是化合物11，可以用于癌症的治疗，具有高的应用前景。

技术研发人员：苟峄,马礼兵,罗淼,吴幼茹,候丽霞,李爱丽
受保护的技术使用者：桂林医学院附属医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14