酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用与流程

本发明涉及通式(i)所示的酰胺衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在制备nlrp3抑制剂的用途。

背景技术：

1、核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain，nod)的nod样受体(nod-like receptors，nlr)是哺乳动物内细胞内一类位于细胞质的模式识别受体(pattern recognition receptors，prr)，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。nlr是一组具有信号转导功能的胞质蛋白，广泛参与机体的炎症应答反应。nlr家族包括nod、nalp(nlrp)、ciita(nlra)与ipaf(nlrc)，其中nlrp和nlrc亚家族是nod样受体(nlr)主要的两种类型，nlrp可分为nlrp1、nlrp3、nlrp6、nlrp7、nlrp12等炎性小体成员。nlrp3炎性小体是一种多蛋白复合体，是由nlrp3蛋白本身、半胱天冬酶-1以及凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing card，asc)组成，它能够识别多种病原微生物及应激相关内源性信号分子。经典的nlrp3炎性小体活化由两种信号共同刺激激活，第一信号激活tlr4(toll like receptor4)信号通路，促进核转录因子kb入核，诱导il-1β和il-18等前体的产生。第二信号促进nlrp3/asc/pro-caspase-1复合体形成，即在被激活时与含有半胱天冬酶活化和募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(asc，apoptosis-associated specklike protein containing a card)聚合，asc再与cysteine proteasecaspase-1相互作用形成称为炎性体的复合物，前体形式的半胱天冬酶(pro-caspase-1)自剪切成活化形式，(wen，h.，miao，e.a.&ting，j.p.mechanisms of nod-like receptor-associated inflammasome activation.immunity 39，432-441(2013))活化的半胱天冬酶-1(caspase-1)切割前体形式的促炎细胞因子il-1β和il-18，使其转化为活性形式的il-1β和il-18并释放到胞外，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。asc斑点样蛋白还可以募集并活化胱天蛋白酶-8(caspase-8)，切割前体形式的il-iβ和il-18使其转变为成熟形式并引发细胞焦亡。非经典的nlrp3炎性小体活化不依赖于tlr4信号通路活化，它是由半胱天冬酶-11直接识别胞内的lps，启动nlrp3炎性小体活化，促进gasdermin d的活化与释放从而介导细胞死亡(lamkanfi，m.&dixit，v.m.mechanisms and functions ofinflammasomes.cell 157，1013-1022(2014))。

2、nlrp3炎症小体异常活化与遗传性caps疾病穆克尔-韦尔斯综合征(muckle-wellssyndrome)(mws)、家族性寒冷性自身炎性综合征、新生儿发病多系统炎性疾病、阿尔兹海默症、帕金森、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、肾病、肠炎、肿瘤、痛风、神经退行性疾病、糖尿病和肥胖等多种炎症性疾病的发生过程密切相关。

3、当前治疗nlrp3相关疾病药物包括重组il-1受体拮抗剂anakinra、中和il-1β抗体canakinumab和可溶性il-1受体诱捕剂rilonacept，以上均是生物制品。近年报道了一些nlrp3小分子抑制剂，如：格列苯脲、小白菊素(parthenolide)、3，4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯。然而上述药物或者小分子尚存在特异性不高或者活性较差等问题。因此，有必要开发新一代的具备高特异性及高活性的小分子nlrp3抑制剂，用于治疗由nlrp3突变导致的自身免疫病。

技术实现思路

1、本发明提供了新的酰胺衍生物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其药物组合物以及其在制备nlrp3抑制剂的用途。

2、本发明的一个或多个实施方式涉及通式(i)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：

3、

4、其中：

5、q选自6至10元芳基或者5至10元杂芳基；所述的杂芳基含有1至3个选自n、o或者s的杂原子，所述的芳基或者杂芳基任选地被0至4个rq0取代；

6、rq0相同或者不同，各自独立选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤素、oh、氰基、硝基、-nh2、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、-c(＝o)c1-6烷基、-c(＝o)oc1-6烷基、-oc(＝o)c1-6烷基、-c(＝o)oc3-8环烷基、-oc(＝o)c3-8环烷基、-oc(＝o)c3-8杂环烷基、-c(＝o)oc3-8杂环烷基、-c(＝o)c6-10芳基、-c(＝o)oc6-10芳基、-oc(＝o)c6-10芳基、-c(＝o)c5-10杂芳基、-c(＝o)oc5-10杂芳基、-oc(＝o)c5-10杂芳基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)c1-6烷基、-nhc(＝o)(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)c6-10芳基、-nhc(＝o)c5-10杂芳基、-nhc(＝o)c3-8杂环烷基、-nhc(＝o)c3-8环烷基、-nhc(＝o)c1-6烷基、-nhc(＝o)c2-6炔基、-nhc(＝o)c2-6烯基、-nh(c＝nrq1)nrq2rq3、-c(＝o)nrq4rq5、-sh、-sc1-6烷基、-s(＝o)c1-6烷基、-s(＝o)2c1-6烷基或者-s(＝o)2nrq2rq3，其中所述的杂环烷基或者杂芳基各自含有1至3个选自n、o或者s的杂原子，其中所述的烷基、烷氧基、nh2、烯基、炔基、杂环烷基、环烷基、芳基或者杂芳基任选进一步被1个或者多个选自氘、oh、卤素、氰基、＝o、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-nrq4rq5、＝nrq6、-c(＝o)oc1-6烷基、-oc(＝o)c1-6烷基、-c(＝o)nrq4rq5、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、-c(＝o)oc6-10芳基、-oc(＝o)c6-10芳基、-oc(＝o)c5-10杂芳基、-c(＝o)oc5-10杂芳基、-oc(＝o)c3-8杂环烷基、-c(＝o)oc3-8杂环烷基、-oc(＝o)c3-8环烷基、-c(＝o)oc3-8环烷基、-nhc(＝o)c3-8杂环烷基、-nhc(＝o)c6-10芳基、-nhc(＝o)c5-10杂芳基、-nhc(＝o)c3-8环烷基、-nhc(＝o)c3-8杂环烷基、-nhc(＝o)c2-6烯基或者-nhc(＝o)c2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、-nhc(＝o)c6-10芳基、-nhc(＝o)c5-10杂芳基、-nhc(＝o)c3-8杂环烷基或者-nhc(＝o)c3-8环烷基任选进一步被1至3个选自oh、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nrq4rq5或者＝o的取代基所取代；

7、或者至少一对rq0及其相连的原子形成4至10元的碳环或者5至10元的杂环，其中所述的杂环含有1至2个选自n、o或者s的杂原子，所述的碳环或者杂环任选地进一步被1个或者多个选自oh、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-nrq4rq5、＝nrq6、-c(＝o)oc1-6烷基或者-c(＝o)nrq4rq5的取代基所取代，且所述的c1-6烷基或者c1-6烷氧基任选进一步被选自oh、卤素、＝o、-nrq4rq5、＝nrq6、-c(＝o)oc1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基、c6-10芳基、c5-10杂芳基或者-c(＝o)nrq4rq5的取代基所取代。

8、rq1选自c1-6烷基、c1-6烷氧基或者c6-10芳基；

9、rq2、rq3选自h或者c1-6烷基；

10、rq4、rq5选自h、c1-6烷基、-nh(c＝nrq1)nrq2rq3、-s(＝o)2nrq2rq3、-c(＝o)rq1或者-c(＝o)nrq2rq3，所述的c1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自oh、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、c3-8环烷基或者c3-8杂环烷基的取代基所取代；或者rq4与rq5及n原子形成3至8元杂环；所述的杂环含有1个至3个选自n、o或者s的杂原子；

11、rq6为c1-6烷基；

12、w选自o或者nhra；

13、w1为o；

14、ra选自h、氰基、羟基、c1-6烷基或者c1-6烷氧基；

15、x为nh；

16、y为crbrc；

17、rb、rc各自独立选自h、c1-6烷基或者3至10元碳环基，所述的c1-6烷基任选地进一步被1至4个选自f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6烷氧基、3至10元碳环基或者3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基任选地含有1至3个选自n、o或者s的杂原子；

18、或者rb与rc形成双键；

19、r和r1各自独立选自氘、h、f、cl、br、i、cn、nh2、oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(c＝o)-c1-6烷基、-(c＝o)o-c1-6烷基、-o(c＝o)-c1-6烷基、-o(c＝o)-3至10元碳环基、-o(c＝o)-3至10元杂环基、-(c＝o)o-3至10元碳环基、-o(c＝o)o-c1-6烷基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2或者(c＝o)nra1ra2，所述的杂环基含有1至3个选自n、o或者s的杂原子，其中所述的烷基、烯基、烷氧基、碳环或者杂环任选地进一步被1至4个选自oh、f、cl、br、i、cn、nra1ra2、＝o、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-(c＝o)-c1-6烷基、-(c＝o)o-c1-6烷基、-o(c＝o)-c1-6烷基、-(c＝o)o-3至10元碳环基、-o(c＝o)-3至10元碳环基、-o(c＝o)-3至10元杂环基、-o(c＝o)o-c1-6烷基、3至10元碳环基、5至10元杂环基、-nhcoc1-6烷基、-nh(c＝o)-3至10元碳环基、-nh(c＝o)-3至10元杂环基或者-(c＝o)nra1ra2的取代基所取代；

20、或者，r与r1与其相连的原子一起形成4至8元环，所述4至8元环含有0至4个选自n、o或s的杂原子，所述的4至8元环任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、-nra1ra2、＝o、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(c＝o)oc1-6烷基、3至10元碳环基或者5至10元杂环基的取代基所取代；

21、c为3至10元环烷基；

22、r2选自h、f、cl、br、i、oh、-nra1ra2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或者c1-6烷氧基；

23、g1、g2、g3各自独立选自n或者ch；

24、q、r选自0、1或者2；

25、n选自0、1、2或者3。

26、本发明的一个或多个实施方案提供通式(ii)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：

27、

28、其中：

29、q、r、r1、r2、c、g1、g2、g3、r、q、n定义与通式(i)中所述定义相同。

30、本发明的一个或多个实施方案提供通式(ii-1)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：

31、

32、其中：

33、q、r、r1、r2、c、g1、g2、g3、r、q、n定义与通式(i)中所述定义相同。

34、本发明的一个或多个实施方案提供通式(ii-2)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶：

35、

36、q、w、r、r1、rb、rc、r、q定义与通式(i)中所述定义相同；

37、m选自1、2或者3。

38、本发明的一个或多个实施方案提供通式(iii)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：

39、

40、q、r、r1、g1、g2、g3、r、q定义与通式(i)中所述定义相同。

41、本发明的一个或多个实施方案提供通式(iii-1)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：

42、

43、q、r、r1、g1、g2、g3、r、q定义与通式(i)中所述定义相同。

44、本发明的一个或多个实施方案提供通式(iii)或者(iii-1)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，其中：

45、q选自5元杂芳基，所述的杂芳基含有1至3个选自n、o或者s的杂原子，所述的芳基或者杂芳基任选地被0至4个rq0取代；

46、rq0相同或者不同，各自独立选自c1-4烷基、卤素、oh、氰基、-nh2、c2-4烯基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、-nhc1-4烷基或者-n(c1-4烷基)2，所述的杂环烷基各自含有1至3个选自n或者o的杂原子，所述的烷基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、oh、卤素、氰基、c1-4烷基或者-nrq4rq5的取代基所取代；

47、rq4、rq5选自h或者c1-4烷基；

48、w选自o或者nh；

49、r和r1各自独立选自氘、h、f、cn、oh、c1-6烷基或者4至6元杂环基，所述的杂环基含有1至3个选自n或者o的杂原子，其中所述的烷基或者杂环任选地进一步被1至4个选自oh、f、cn或者c1-6烷氧基的取代基所取代；

50、或者，r与r1与其相连的原子一起形成4元环或者5元环；

51、g1、g2、g3各自独立选自ch；

52、q、r选自0、1或者2。

53、本发明的一个或多个实施方案提供通式-iv)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶：

54、

55、q、w、r、r1、r、q定义与通式(i)中所述定义相同；

56、m选自1、2或者3。

57、本发明的一个或多个实施方案提供通式(iv)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：

58、q选自5元杂芳基，所述的杂芳基含有1至3个选自n、o或者s的杂原子，所述的芳基或者杂芳基任选地被0至4个rq0取代；

59、rq0相同或者不同，各自独立选自c1-4烷基、卤素、oh、氰基、-nh2、c2-4烯基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、-nhc1-4烷基或者-n(c1-4烷基)2，所述的杂环烷基各自含有1至3个选自n或者o的杂原子，所述的烷基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、oh、卤素、氰基、c1-4烷基或者-nrq4rq5的取代基所取代，

60、rq4、rq5选自h或者c1-4烷基；

61、w选自o或者nh；

62、r和r1各自独立选自氘、h、f、cn、oh、c1-6烷基或者4至6元杂环基，所述的杂环基含有1至3个选自n或者o的杂原子，其中所述的烷基或者杂环任选地进一步被1至4个选自oh、f、cn或者c1-6烷氧基的取代基所取代；

63、或者，r与r1与其相连的原子一起形成4元环或者5元环，其中所述的3元至5元碳环基优选3元、4元或者5元环烷基；

64、q、r选自0、1或者2；

65、m选自1、2或者3。

66、本发明的一个或多个实施方案提供通式(v)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶：

67、

68、q、w、rb、rc定义与通式(i)中所述定义相同；

69、m选自1、2或者3。

70、本发明的一个或多个实施方案提供通式(v)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：

71、q选自5元杂芳基，所述的杂芳基含有1至3个选自n、o或者s的杂原子，所述的芳基或者杂芳基任选地被0至4个rq0取代；

72、rq0相同或者不同，各自独立选自c1-4烷基、卤素、oh、氰基、-nh2、c2-4烯基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、-nhc1-4烷基或者-n(c1-4烷基)2，所述的杂环烷基各自含有1至3个选自n或者o的杂原子，所述的烷基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、oh、卤素、氰基、c1-4烷基或者-nrq4rq5的取代基所取代；

73、rq4、rq5选自h或者c1-4烷基；

74、w选自o或者nh；

75、rb、rc各自独立选自h、c1-4烷基或者3元至5元碳环基，其中所述的3元至5元碳环基优选3元、4元或者5元环烷基；

76、q、r选自0、1或者2；

77、m选自1、2或者3。

78、本发明的一个或多个实施方案提供通式(vi)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶：

79、

80、q、w、rb、rc定义与通式(i)中所述定义相同；

81、m选自1、2或者3。

82、本发明的一个或多个实施方案提供(vi)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：

83、q选自5元杂芳基，所述的杂芳基含有1至3个选自n、o或者s的杂原子，所述的芳基或者杂芳基任选地被0至4个rq0取代；

84、rq0相同或者不同，各自独立选自c1-4烷基、卤素、oh、氰基、-nh2、c2-4烯基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、-nhc1-4烷基或者-n(c1-4烷基)2，所述的杂环烷基各自含有1至3个选自n或者o的杂原子，所述的烷基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、oh、卤素、氰基、c1-4烷基或者-nrq4rq5的取代基所取代；

85、rq4、rq5选自h或者c1-4烷基；

86、w选自o或者nh；

87、rb、rc各自独立选自h、c1-4烷基或者3元至5元碳环基，其中所述的3元至5元碳环基优选3元、4元或者5元环烷基；

88、q、r选自0、1或者2；

89、m选自1、2或者3。

90、本发明的一个或多个实施方案提供通式(i)、(ii)、(ii-1)、(ii-2)、(iii)、(iii-1)、(iv)、(v)或者(vi)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，其中：

91、q选自

92、选自

93、

94、

95、本发明的一个或多个实施方案提供的化合物选自，但不限于以下结构：

96、

97、

98、

99、

100、

101、

102、本发明还提供一种制备通式(i)、(ii)、(ii-1)、(ii-2)、(iii)、(iii-1)、(iv)、(v)或者(vi)的化合物的中间体，其中所述中间体选自，但不限于以下结构：

103、

104、

105、本技术的一个或多个实施方式提供了药物组合物，所述药物组合物包含所述的通式(i)、(ii)、(ii-1)、(ii-2)、(iii)、(iii-1)、(iv)、(v)或者(vi)的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

106、本技术的一个或多个实施方式提供了本技术的药物组合物、通式(i)、(ii)、(ii-1)、(ii-2)、(iii)、(iii-1)、(iv)、(v)或者(vi)的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药在制备nlrp3抑制剂中的用途。

107、在本技术的一个或多个实施方式中，所述的nlrp3抑制剂治疗的疾病选自：炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病或者中枢神经系统疾病。

108、在本技术的一个或多个实施方式中，所述的nlrp3抑制剂治疗的疾病选自：隐热蛋白相关周期综合征(caps)、穆克尔-韦尔斯综合征(mws)、家族性寒冷性自身炎性综合征(fcas)、新生儿发病多系统炎性疾病(nomid)、家族性地中海热(fmf)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(ms)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风、慢性肾疾病。

109、本技术的一个或多个实施方式提供了抑制nlrp3的方法，其包括将本技术通式(i)、(ii)、(ii-1)、(ii-2)、(iii)、(iii-1)、(iv)、(v)或者(vi)的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药或本技术的组合物与有此需要的对象接触。

110、本技术的一个或多个实施方式提供了治疗与nlrp3相关的疾病的方法，其包括将本技术通式(i)、(ii)、(ii-1)、(ii-2)、(iii)、(iii-1)、(iv)、(v)或者(vi)的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药或本技术的组合物施用于有此需要的对象。

111、本技术的一个或多个实施方式提供了通式(i)、(ii)、(ii-1)、(ii-2)、(iii)、(iii-1)、(iv)、(v)或者(vi)的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其用于治疗与nlrp3相关的疾病或者用作nlrp3抑制剂。

112、除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

113、本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

114、“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

115、“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。

116、“烯基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

117、“炔基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被一至多个取代基所取代。

118、“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

119、“杂芳基”是指取代的或未取代的芳香环，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)选自n、o或s的杂原子，优选5至8元杂芳基，杂芳基的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)n、s可被氧化成各种氧化态。杂芳基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂芳基可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。杂芳基任选进一步被1个或多个取代基所取代。

120、“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环。当为芳香环时，其定义与上文“芳基”的定义相同；当为非芳香环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、所述的“碳环基”或“碳环”任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

121、“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的芳香性杂环或者非芳香性杂环，当为芳香性杂环时，其定义与上文“杂芳基”定义相同；当为非芳香性杂环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自n、o或s的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)n、s可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4--二氧戊环基、1，3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1，3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧杂环己基、1，3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3h-吲哚基喹嗪基、n-吡啶基尿素、1，1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

122、“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1，5-环辛二烯基、1，4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

123、“杂环烷基”是指取代的或未取代的饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自n、o或s的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环烷基”的环中选择性取代的1、2或3个n、s可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。

124、当上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”、“碳环”、“杂环基”、“杂环”、“环烷基”、“杂环烷基”或者“杂环基”被取代时，可以选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自f、cl、br、i、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基氨基、＝o、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-nrq4rq5、＝nrq6、-c(＝o)oc1-6烷基、-oc(＝o)c1-6烷基、-c(＝o)nrq4rq5、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、-c(＝o)oc6-10芳基、-oc(＝o)c6-10芳基、-oc(＝o)c5-10杂芳基、-c(＝o)oc5-10杂芳基、-oc(＝o)c3-8杂环烷基、-c(＝o)oc3-8杂环烷基、-oc(＝o)c3-8环烷基、-c(＝o)oc3-8环烷基、-nhc(＝o)c3-8杂环烷基、-nhc(＝o)c6-10芳基、-nhc(＝o)c5-10杂芳基、-nhc(＝o)c3-8环烷基、-nhc(＝o)c3-8杂环烷基、-nhc(＝o)c2-6烯基或者-nhc(＝o)c2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c3-8杂环烷基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、-nhc(＝o)c6-10芳基、-nhc(＝o)c5-10杂芳基、-nhc(＝o)c3-8杂环烷基或者-nhc(＝o)c3-8环烷基任选进一步被1至3个选自oh、f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nrq4rq5或者＝o的取代基所取代；rq1选自c1-6烷基、c1-6烷氧基或者c6-10芳基；rq2、rq3选自h或者c1-6烷基；其中，rq4、rq5选自h、c1-6烷基、-nh(c＝nrq1)nrq2rq3、-s(＝o)2nrq2rq3、-c(＝o)rq1或者-c(＝o)nrq2rq3，其中所述的c1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自oh、f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、c5-10杂芳基、c3-8环烷基或者c3-8杂环烷基的取代基所取代；或者rq4与rq5及n原子形成一个3至8元杂环，所述杂环可以含有1个或者多个选自n、o或者s的杂原子。

125、“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

126、“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

127、“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

128、“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

129、“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

130、“共晶”是指活性药物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中api和ccf的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

131、“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

132、“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“任选地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。