一种3,3-二氟-γ-内酰胺化合物的制备方法

本发明有机合成化学领域，尤其涉及一种3,3-二氟-γ-内酰胺化合物的制备方法。

背景技术：

1、将氟原子或含氟基团等引入有机化合物中，将会极大地改善母体分子的生物活性和物理化学性质。其中，二氟亚甲基(-cf2)作为一种代表性的含氟基团，被认为是羟基、硫醇和羰基的代谢稳定的生物电子等排体，因此将其引进目标分子中，受到药物化学家与合成化学家的持续关注。γ-内酰胺是一种重要的结构单元，广泛存在于许多天然产物和药物分子中，并表现出良好的抗菌、抗真菌和抗肿瘤等生物活性。关于3,3-二氟-γ-内酰胺化合物的合成方法主要有分子内自由基环化反应和自由基加成/分子内环化反应两种类型。参见下式，一种是以n-烯丙基溴代二氟乙酰胺为原料，在过渡金属催化或可见光诱导下经分子内自由基环化反应制备3,3-二氟-γ-内酰胺化合物；另一种是由烯烃和卤代二氟乙酰胺在过渡金属催化或氧化剂na2s2o4作用下经分子间自由基加成/环化反应实现烯烃的氨基二氟烷基化，获得目标3,3-二氟-γ-内酰胺化合物。

2、1)分子内自由基环化反应

3、

4、2)分子间自由基加成/环化反应

5、

6、但上述的方法缺乏广泛的底物普适性和合成的实用性，对于复杂衍生物的制备具有局限性，且难以应用到药物分子的结构修饰中。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术的不足，设计一种3,3-二氟-γ-内酰胺化合物的制备方法。

2、本发明的目的之一是提供一种3,3-二氟-γ-内酰胺化合物的制备方法，以乙烯基叠氮和二氟碘乙酸乙酯为原料，在et2zn的存在下，在无水乙腈中，-10℃反应3h，合成一系列含c-5季碳中心的3,3-二氟-γ-内酰胺化合物，反应式如下：

3、

4、式中，r为取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基中的一种。

5、所述的芳基为苯基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基。

6、所述的烷基为c1-c10烷基。进一步为c3-c6烷基。

7、进一步，所述“取代或未取代”中的“取代”表示基团上的至少一个氢原子被选自如下基团取代：氢原子、卤原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氧羰基、苯甲酰氧甲基、叔丁基、苯酰氧基。

8、进一步，r选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰苯基、4-乙酰氧基苯基、4-甲氧羰基苯基、4-苯甲酰氧甲基苯基、4-叔丁基苯基、联苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基；3-噻吩基、5-苯并呋喃基、环己基、正己基、4-甲氧羰基正丁基或者3-苯酰氧基正丙基。

9、进一步，上述反应在氩气条件下进行。

10、进一步的，反应结束后，真空下浓缩；再使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，经硅胶柱分离制得3,3-二氟-γ-内酰胺化合物。

11、进一步，所述二氟碘乙酸乙酯与乙烯基叠氮化合物的摩尔比为1.2:1。

12、进一步，所述et2zn与乙烯基叠氮化合物的摩尔比为0.5:1。

13、进一步，所述溶剂无水乙腈加入量为乙烯基叠氮化合物的200倍。

14、本发明有益效果是：本发明主要提供了一种反应条件温和、步骤经济性高、原子经济性高、反应时间短的3,3-二氟-γ-内酰胺化合物的合成方法，该方法具有底物普适性好、原料易得、环境友好等优点。

15、本发明的目的之二是提供一系列如1a～1n所示的化合物，这些化合物为新化合物，由于3,3-二氟-γ-内酰胺化合物是一类重要的骨架结构，在有机合成和药物化学领域有着广泛的用途。

技术特征：

1.一种3,3-二氟-γ-内酰胺化合物的制备方法，其特征在于，以乙烯基叠氮和二氟碘乙酸乙酯为原料，在et2zn的存在下，在无水乙腈中，-10℃反应3h，合成一系列含c-5季碳中心的3,3-二氟-γ-内酰胺化合物，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述“取代或未取代”中的“取代”表示基团上的至少一个氢原子被选自如下基团取代：氢原子、卤原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氧羰基、苯甲酰氧甲基、叔丁基、苯酰氧基。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：r选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰苯基、4-乙酰氧基苯基、4-甲氧羰基苯基、4-苯甲酰氧甲基苯基、4-叔丁基苯基、联苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基；3-噻吩基、5-苯并呋喃基、r选自环己基、正己基、4-甲氧羰基正丁基或者3-苯酰氧基正丙基。

4.根据权利要求1～3任一所述的制备方法，其特征在于：上述反应在氩气条件下进行。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：反应结束后，真空下浓缩；再使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，经硅胶柱分离制得3,3-二氟-γ-内酰胺化合物。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述二氟碘乙酸乙酯与乙烯基叠氮化合物的摩尔比为1.2:1。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述et2zn与乙烯基叠氮化合物的摩尔比为0.5:1。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述无水乙腈加入量为乙烯基叠氮化合物的200倍。

技术总结
本申请公开了机合成化学领域中的一种3,3‑二氟‑γ‑内酰胺化合物的制备方法，是以乙烯基叠氮和二氟碘乙酸乙酯为原料，在Et2Zn的存在下，在无水乙腈中，‑10℃反应3h，合成一系列含C‑5季碳中心的3,3‑二氟‑γ‑内酰胺化合物，反应式如下：式中，R为芳基或烷基，该方法条件温和、步骤经济性高、原子经济性高、反应时间短，并具有底物普适性好、原料易得、环境友好等优点。

技术研发人员：刘小卒,刘培均,张艺菲,江斌
受保护的技术使用者：遵义医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14