一种取代氰基喹啉酮类化合物及其制备方法与应用

本发明属于生物医药。更具体地，涉及一种取代氰基喹啉酮类化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、磷酸二酯酶(phosphodiesterase，pde)是体内能够降解第二信使camp(环磷酸腺苷)和cgmp(环磷酸鸟苷)的一类超级酶家族。camp和cgmp这两种核苷酸可活化蛋白激酶a和蛋白激酶g，进而介导下游信号通路控制体内重要的生理过程。因此，pde抑制剂可通过调节camp和cgmp浓度调控机体内的多种重要生理过程。

2、pde1是pde超级酶家族中可同时水解camp和cgmp的一类亚家族，包括三个亚型，即pde1a、pde1b和pde1c：pde1a主要在全脑和啮齿动物心脏中表达；pde1b则主要在脑组织中表达；pde1c主要在心脏组织和血管平滑肌中表达，主要由ca2+/钙调蛋白结合域特异性调节，介导钙和环核苷酸信号通路。已有研究表明，pde1调节的信号通路的变化和中枢神经系统有所关联，可用于调节精神失常、运动障碍、认知功能和阿尔茨海默症等；还有一些研究表明pde1与心功能不全有关，可用于调节心衰、心脏重塑和功能障碍等；另外一些研究表明pde1与肺、肾脏、血液学、胃肠道、肝脏、生育力、癌症和代谢紊乱等都有所关联(samidurai,a.；xi,l.；das,a.；iness,a.n.；vigneshwar,n.g.；li,p.；et al.role ofphosphodiesterase 1in the pathophysiology of diseases and potentialtherapeutic opportunities.pharmacol.therapeut.2021,226,107858.)。但是现在对pde1的研究依旧有限，pde1抑制剂种类不多，目前尚无pde1抑制剂作为药物上市。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有pde1抑制剂种类不多的缺陷和不足，提供一种取代氰基喹啉酮类化合物。

2、本发明的目的是提供所述取代氰基喹啉酮类化合物的制备方法。

3、本发明另一目的是提供所述取代氰基喹啉酮类化合物在制备磷酸二酯酶相关疾病药物中的应用。

4、本发明另一目的是提供所述取代氰基喹啉酮类化合物在制备磷酸二酯酶抑制剂中的应用。

5、本发明另一目的是提供一种磷酸二酯酶抑制剂。

6、本发明上述目的通过以下技术方案实现：

7、一种取代氰基喹啉酮类化合物，所述取代氰基喹啉酮类化合物具有式(i)结构：

8、

9、其中，r1为c1～8烷基或取代c1～8烷基，所述取代c1～8烷基的取代基为苯基或取代苯基、c3～8环烷基或含n、o、s其中一种或多种的杂环基；

10、r2为苯基或取代苯基、含n、o、s其中一种或多种的杂环基、胺基或取代胺基、c3～8环烷基、c1～8烷基、茚满或取代茚满；

11、r3为氢、胺基或取代胺基、哌嗪基或吡啶取代哌嗪基；

12、所述取代胺基的取代基为c1～5烷基或取代c1～5烷基，所述取代c1～5烷基的取代基为苯基或取代苯基、吡啶基、卤代吡啶基、苯并二恶唑基、四氢吡喃基、哌啶或取代哌啶基、c1～5烷基取代胺基、c3～8环烷基、吗啉基或取代吗啉基、四氢呋喃基；所述取代哌啶基或取代吗啉基的取代基为c2～4烷酮基、c1～5烷基、吡啶基、卤代苯基；

13、所述取代苯基的取代基为c1～5烷基、卤素；所述取代茚满的取代基为甲酯基。

14、优选地，所述r1为c1～5烷基或取代c1～5烷基，所述取代c1～5烷基的取代基为苯基、卤代苯基、c3～6环烷基或吡啶基；

15、r2为苯基或取代苯基、胺基或取代胺基、c3～6环烷基、吗啉基、c1～5烷基、茚满或取代茚满；

16、r3为氢、胺基或取代胺基、哌嗪基或吡啶取代哌嗪基；

17、所述取代胺基的取代基为c1～5烷基或取代c1～5烷基，所述取代c1～5烷基的取代基为苯基或取代苯基、吡啶基、卤代吡啶基、苯并二恶唑基、四氢吡喃基、哌啶或取代哌啶基、c1～5烷基取代胺基、c3～8环烷基、吗啉基或取代吗啉基、四氢呋喃基；所述取代哌啶基或取代吗啉基的取代基为c2～4烷酮基、c1～5烷基、吡啶基、卤代苯基；

18、所述取代苯基的取代基为c1～3烷基、卤素；所述取代茚满的取代基为甲酯基。

19、更优选地，所述r1选自以下任一结构：

20、

21、所述r2选自以下任一结构：

22、

23、所述r3为氢或以下任一结构：

24、

25、进一步地，所述取代氰基喹啉酮类化合物还可以为其药学上可接受的盐或溶剂化物

26、另外的，本发明还提供了所述取代氰基喹啉酮类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：

27、s1、将氨基取代溴苯腈与r2mgbr加热回流，反应结束后于冰浴中加入盐酸，反应完全，后处理，得式(ii)化合物；

28、s2、将步骤s1所得式(ii)化合物与五氯化磷、氰基乙酸混合进行成环反应，后处理，得式(iii)化合物；

29、s3、将步骤s2所得式(iii)化合物与r1br、碱性试剂反应完全，后处理，得式(iv)化合物；

30、s4、将步骤s3所得式(iv)化合物与r3nh2通过buchwald-hartwig芳胺化反应得式(i)化合物，所述式(i)～(iv)化合物的结构式如下：

31、

32、进一步地，步骤s1中，所述加热回流的温度为50～150℃；加热回流的时间为6-12h。

33、更进一步地，步骤s1中，加入盐酸后反应的时间为1-6h。

34、优选地，步骤s1中，所述后处理包括以下步骤：减压浓缩除溶剂，调节ph为中性，乙酸乙酯萃取，收集有机层干燥，减压浓缩除溶剂，干燥，柱层析纯化，即得。

35、进一步地，步骤s2中，所述成环反应的温度为60～80℃，反应时间为0.5～4h。

36、优选地，步骤s2中，所述后处理包括以下步骤：加水稀释反应体系，用dcm萃取，收集有机相干燥，减压浓缩除溶剂，dcm复溶，加入naoh搅拌，用ea打浆，即得。

37、更进一步地，步骤s3中，所述反应在室温(15～35℃)条件下进行，反应时间为4～10h。

38、优选地，步骤s3中，所述后处理包括以下步骤：加水稀释反应体系，用ea萃取，收集有机相干燥，减压浓缩除溶剂，经柱层析纯化，即得。

39、进一步地，步骤s4中，所述反应的温度为90～150℃，反应时间为6-10h。

40、优选地，步骤s4中，所述后处理包括以下步骤：用硅藻土过滤除去催化剂，收集有机相，减压浓缩除去溶剂，经柱层析纯化，即得。

41、优选地，步骤s1～s4反应过程中需要添加有机溶剂进行反应，所述有机溶剂选自四氢呋喃(thf)、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、甲苯、乙醚、中的一种或多种。

42、本发明经过实验证明所述取代氰基喹啉酮类化合物对磷酸二酯酶i型具有显著的抑制效果，能显著改善博来霉素诱导的肺纤维化大鼠病理状况，改善葡聚糖硫酸钠诱导的肠炎大鼠病理改变。

43、因此，本发明还要求保护所述取代氰基喹啉酮类化合物在制备磷酸二酯酶相关疾病药物中的应用。

44、优选地，所述磷酸二酯酶相关疾病包括肺纤维化、肠炎、心力衰竭、精神分裂症、血管性痴呆、神经退行性疾病(如阿尔茨海默症等)、肺动脉高压。

45、另外的，本发明还要求保护所述取代氰基喹啉酮类化合物在制备磷酸二酯酶抑制剂中的应用。

46、并且，本发明还提供了一种磷酸二酯酶抑制剂，所述磷酸二酯酶抑制剂以所述取代氰基喹啉酮类化合物作为主要功效成分。

47、进一步地，所述磷酸二酯酶为pde1。目前现有技术中pde1抑制剂主要用于中枢神经系统疾病，很少用于外周疾病，本发明首次通过实验证明其对外周疾病肺纤维化、肠炎具有较好的改善效果。

48、本发明具有以下有益效果：

49、本发明的取代氰基喹啉酮类化合物对磷酸二酯酶i型具有显著的抑制效果，对磷酸二酯酶相关疾病，对肺纤维化、肠炎等动物模型具有显著治疗效果，可以发展为肺纤维化、肠炎等炎症疾病的新靶点候选药物。并且，本发明取代氰基喹啉酮类化合物制备方法简单，反应条件温和，非常适合大规模产业化生产。