一种6-磷酰基1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类衍生物制备方法

本发明涉及一种6-磷酰基1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类衍生物的制备方法。

背景技术：

1、1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮，又名6-氮杂尿嘧啶，即尿嘧啶6号位碳原子被氮原子代的化合物，是尿嘧啶的一种重要的衍生物。1,2,4-三嗪-3,5-二酮衍生物具有特殊的生理和药理活性。此外含磷杂环化合物由于具有重要的生物和化学性质，在有机合成、药物化学、材料科学等方面发挥着越来越重要的作用。将两者结合将有可能创造出新颖而具有特殊功效的药物分子。

2、然而，尚未有简单高效的制备6位磷酰基取代的1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类衍生物的方法，只能通过如下式所示的重排反应得到此类化化合物，而该方法所使用的反应物制备过程复杂，且兼容的官能团种类较少(russian journal of general chemistry,1996,66(4):558-563)。导致6位磷酰基取代的1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类骨架药物分子的合成制备和药物活性研究受到限制。因此很有必要探索简单方便的1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物直接与磷酰基前体化合物直接反应合成6-磷酰基1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类衍生物的新方法。

3、

技术实现思路

1、本发明的目的为针对当前技术中存在的不足，提供一种6-磷酰基1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类衍生物制备方法。该方法以亚磷酸酯或二芳基磷氧类化合物为磷酰基前体直接与1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物反应，以1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)为优选的碱，制备6-磷酰基1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类衍生物。本发明以空气中的氧分子为氧化剂，在室温(25℃)条件下反应，使用的试剂价格低廉，反应条件温和，后处理简单，适用于工业生产，能应用于生物活性分子和药物衍生物的后官能团化，显示出这种方法的潜在的实用性。

2、本发明的技术方案为：

3、一种6-磷酰基1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类衍生物制备方法，该方法包括如下步骤：

4、将1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物、磷酰基前体、氧化剂、碱加入到溶剂中，在空气气氛下，于0-75摄氏度反应2-18小时，经萃取，洗涤，过滤或柱层析提纯，最后得到6位磷酰基取代的1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类衍生物；

5、其中，摩尔比为1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物：磷酰基前体：氧化剂：碱＝1：1-4：1-5：0.00-5(优选为0.01-5)；溶剂用量为每毫摩尔的1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物使用0.5-15毫升溶剂；当物料的含量为0时，意味着没有添加该物质；当以空气为氧化剂时，反应在开放条件下进行；

6、所述的1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物为：

7、其中，r1和r2相同或不同，分别为氢原子、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、乙酸乙酯、乙酸叔丁基酯、苯乙酮基、(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基、呋喃核糖基，脱氧呋喃核糖基、(3-(2-甲氧基-4-(3-氧代丁基)苯氧基)丙基)、苯基、苄基以及甲基、乙基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、氰基、甲酰基乙酯、硝基或甲氧基取代的芳基和苄基；

8、具体为n2,n4-二苄基-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2,n4-双(4-氟苄基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2,n4-双(4-氯苄基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2,n4-双(4-氰苄基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2,n4-双(4-甲氧基苄基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2,n4-二甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2,n4-双(乙酸乙酯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2,n4-双(乙酸叔丁酯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2-苯基-n4-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2-(4-甲基苯基)-n4-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2-(4-乙基苯基)-n4-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2-(4-氟苯基)-n4-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2-(4-溴苯基)-n4-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2-(4-烯丙基)-n4-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2-(4-烯丙基)-n4-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2-(o3′,o5′-双对甲基苯甲酰基-2′-脱氧核糖基)-n4-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮、n2-(o2′,o3′,o5′-三对甲基苯甲酰基核糖基)-n4-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮或n4-苄基-n2-(3-(2-甲氧基-4-(3-氧代丁基)苯氧基)丙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h，4h)-二酮；

9、所述的磷酰基前体为：

10、其中，r3和r4相同或不同，分别为苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基。

11、具体为二苯基氧化膦、双(4-甲氧基苯基)氧化膦、双(4-甲基苯基)氧化膦、双(4-氟苯基)氧化膦、双(4-氯苯基)氧化膦、双(4-溴苯基)氧化膦、苯基亚膦酸甲酯、苯基亚膦酸乙酯或苯基亚膦酸异丙酯。

12、所述的氧化剂包括：双三氟乙酸碘苯、双乙酸碘苯、叔丁基过氧化氢、过氧化氢异丙苯、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化二叔丁基、过氧化二异丙苯、过氧苯甲酰、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、双氧水、过二硫酸钾、过二硫酸钠，过二硫酸铵、过一硫酸氢钾复合盐、氧气、空气；

13、所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、醋酸铯、醋酸钾、醋酸钠、醋酸锂、磷酸钾、磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，碳酸氢铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂、三乙胺、二乙基胺、正丁胺、吡啶、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，或不加碱。

14、所述的溶剂为乙腈、丙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、四氢吡喃、1,3-二氧环戊烷、乙醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚、碳酸二甲酯、甲基环戊基醚、1,2-二甲氧基乙烷、n,n-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。

15、本发明的有益效果为：

16、本发明通过1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物与磷酰基前体化合物发生氧化交叉脱氢偶联反应，在1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物6号位直接引入磷酰基，生产副产物为水分子，具有较高的原子和步骤经济性。该反应无需贵金属催化剂，使用可降解的碳酸二甲酯为溶剂，体现出环保可持续的优势；以空气为绿色氧化剂，无需额外加入氧化剂；反应条件为温和，官能团兼容性好，芳基、苄基、烯丙基、炔丙基和烷氧羰基甲基等取代基取代的1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮以及多种磷酰基前体都适用于本方法。本反应可应用于6-氮杂脲苷类化合物的修饰，以及姜酮衍生物的后官能团化，为探索1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮骨架的生物分子探针或生物活性分子提供合成方案。此外本反应产物大多为氮杂芳基磷氧化合物，经还原后即可得氮杂芳基膦配体，应用于有机合成领域。