一种吲哚糖碳苷类大环化合物及其制备方法与应用

本发明涉及药物，具体涉及一种吲哚糖碳苷类大环化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、大环类化合物通常具有较大的分子量、极性的骨架结构、更多的氢供体受体等结构特点。大环类化合物的结构特点使其具有半刚性的分子构象，这保证了必要的灵活性以更好地适应结合位点的空间结构。与传统的小分子相比，它们可以与具有大而无特征的结合位点的靶标更好地结合。这些特点对于模拟蛋白-蛋白相互作用(ppis)的结构域至关重要，正是由于这些结构特点使得大环类具有传统小分子药物所缺少的优势。因此，大环类物质在ppis的药物开发中的应用越来越多。但是，大环化合物在筛选分子收集库中的代表性通常不足，限制了其在先导化合物发现中的使用。例如，阿斯利康(astrazeneca)分子收集库中总共有380万种化合物，但包含的大环类化合物不到17000个。

2、另一方面，吲哚碳糖碳苷具有优异的抗病毒、抗炎镇痛和抗肿瘤等多种生物学活性，双吲哚生物碱在增强生物活性、减少副作用、克服耐药性以及改变药代动力学、药效学或物理化学特征方面具有极大的潜力。

3、已报道的具有活性的吲哚类化合物种类繁多，但是仅仅只有极少的化合物被开发成药物，将吲哚糖碳苷类化合物转化成大环类吲哚糖碳苷类化合物是一种新的途径，但目前没有文献和专利报道类似化合物的合成及其应用。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种吲哚糖碳苷类大环化合物及其制备方法与应用。

2、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

3、本发明公开了一种吲哚糖碳苷类大环化合物，结构式如下式(ⅰ)和/或式(ⅱ)所示：

4、和/或

5、其中，pg为氢原子、甲基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、烯丙基、磺酰基、硅基中的任意一种；

6、pgo可分别被叠氮基、取代氨基、巯基、烷基硫醚、芳基硫醚取代；

7、r1为氢原子、甲基、苄基、烯丙基、炔丙基、烷基、环烷基、磺酰基、酰基、烷氧羰基中的任意一种；

8、r2为氢原子、卤素、甲基、烷基、甲氧基、苄氧基、芳环、芳杂环、烯丙氧基、炔丙氧基、硝基、酯基、羰基、氰基、烷基硫醚基、芳基硫醚基、取代氨基中的一种或几种；

9、r3为氢原子、甲基、苄基、烯丙基、炔丙基、烷基和环烷基、磺酰基、酰基、烷氧羰基中的任意一种；

10、r4分别为氢原子、卤素、甲基、烷基、甲氧基、苄氧基、芳环、芳杂环、烯丙氧基、炔丙氧基、硝基、酯基、羰基、氰基、烷基硫醚基、芳基硫醚基、取代氨基中的一种或几种；

11、x为c、n、o、s、si中的任意一种；

12、n＝0，1，2……1000。

13、优选的，当pg为甲基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、烯丙基、磺酰基、硅基中的任意一种时，可分别被一个或多个各自独立的rx的取代基取代；

14、当pgo为氨基、巯基、烷基硫醚、芳基硫醚中的任意一种时，可分别被一个或多个各自独立的rx的取代基取代；

15、当r1、r3分别为甲基、苄基、烯丙基、炔丙基、烷基、环烷基、磺酰基、酰基、烷氧羰基中的任意一种时，可分别被一个或多个各自独立的rx的取代基取代；

16、当r2、r4为甲基、烷基、甲氧基、苄氧基、芳环、芳杂环、烯丙氧基、炔丙氧基、硝基、酯基、羰基、氰基、烷基硫醚基、芳基硫醚基、取代氨基中的任意一种时，可分别被一个或多个各自独立的rx的取代基取代；

17、所述rx为氢原子、卤素、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基和磺酰胺中的任意一种。

18、优选的，当rx为烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基、磺酰胺中的任意一种时，可分别被一个或多个氢原子、烷基、氟代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、芳基、氨基、烷氧基、取代氨基、酰胺基、羟基、磺酰胺所取代。

19、相应的，一种吲哚糖碳苷类大环化合物的制备方法，在6位叠氮取代1-吲哚碳苷或6位叠氮取代1，3-双吲哚碳苷中加入催化剂，于有机溶剂中搅拌0～24h，形成吲哚糖碳苷类大环化合物。

20、优选的，所述有机溶剂的浓度为0.001～100mol/l，反应温度为-100～200℃，催化剂用量为0.001当量～100.0当量。

21、优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、苯、甲苯、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、dmf、dmso、1，4-二氧六环、2-甲基-四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、聚乙二醇及其衍生物中的一种或几种溶剂任意比例的混合物；

22、所述催化剂为cu(i)的卤化物、硫酸盐、高氯酸盐、醋酸盐、三氟甲磺酸盐、及其配合物，或，cu(ii)的卤化物、硫酸盐、三氟甲磺酸盐与还原剂联用可用于铜催化的click反应中的任意一种。

23、相应的，一种药物组合物，包括上述化合物或上述制备方法制备的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其盐，或其前药分子和医学上可接受的载体。

24、相应的，上述化合物或上述制备方法制备的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其盐，或其前药分子或上述药物组合物在制备治疗癌症或肿瘤药物中的应用。

25、本发明具备以下有益效果：

26、1.本发明采用一步合成的策略，以6位叠氮取代1-吲哚碳苷或6位叠氮取代1，3-双吲哚碳苷为原料，高效合成一系列吲哚碳苷类大环化合物，整个合成过程中具有条件温和、选择性好操作简单等优点。

27、2.由于原料中的保护基可以在温和条件下脱除，并且原料中的硝基可以进一步经简单反应，转化成氨基并进一步发生其它反应，如脱氨基形成2-去氧糖，与羧酸形成酰胺键，经还原胺化形成胺类衍生物；硝基的邻位(alpha-位)也可以进一步在碱性条件下与其它亲电试剂发生反应，形成多种糖衍生物；结构式(i)中不饱和硝基烯烃部分，也可以与各类亲核试剂发生一系列反应。因此，本发明可以为吲哚碳苷的糖衍生物的多样性合成及修饰，提供一条不可替代的路线。

28、3.本发明所获得的部分1,3-双吲哚取代的大环糖衍生物，表现出广泛的抗肿瘤活性，且对正常肝细胞表现出极低的毒性，具有高效、低毒的特征。

技术特征：

1.一种吲哚糖碳苷类大环化合物，其特征在于：结构式如下式(ⅰ)和/或式(ⅱ)所示：

2.根据权利要求1所述的一种吲哚糖碳苷类大环化合物，其特征在于：

3.根据权利要求2所述的一种吲哚糖碳苷类大环化合物，其特征在于：

4.一种权利要求1～3任一项所述的吲哚糖碳苷类大环化合物的制备方法，其特征在于：在6位叠氮取代1-吲哚碳苷或6位叠氮取代1，3-双吲哚碳苷中加入催化剂，于有机溶剂中搅拌0～24h，形成吲哚糖碳苷类大环化合物。

5.根据权利要求4所述的一种吲哚糖碳苷类大环化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂的浓度为0.001～100mol/l，反应温度为-100～200℃，催化剂用量为0.001当量～100.0当量。

6.根据权利要求4所述的一种吲哚糖碳苷类大环化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、苯、甲苯、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、dmf、dmso、1，4-二氧六环、2-甲基-四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、聚乙二醇及其衍生物中的一种或几种溶剂任意比例的混合物；

7.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～3任一项所述的化合物或权利要求4～6任一项所述制备方法制备的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其盐，或其前药分子和医学上可接受的载体。

8.权利要求1～3任一项所述的化合物或权利要求4～6任一项所述制备方法制备的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其盐，或其前药分子或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗癌症或肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种吲哚糖碳苷类大环化合物及其制备方法与应用。具体技术方案为：在6位叠氮取代1‑吲哚碳苷或6位叠氮取代1，3‑双吲哚碳苷中加入催化剂，于有机溶剂中搅拌0～24h，形成吲哚糖碳苷类大环化合物。整个合成过程中具有条件温和、选择性好操作简单等优点，并且此类吲哚糖碳苷类大环化合物表现出广泛的抗肿瘤活性。

技术研发人员：马小锋,李江涛,付佂雁
受保护的技术使用者：中国科学院成都生物研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15