一种萘酮类化合物的合成方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种萘酮类化合物的合成方法。

背景技术：

1、化学新药合成作为精细化工领域中重要的组成部分，成为近十年来发展与竞争的焦点方向，随着科学技术的进步，许多新型化学药被源源不断的开发出来，造福于人类。这些化药的合成依赖于新型高技术含量的医药中间体的生产，新药及这些药物中间体因此也受到专利保护。四氢萘酮类化合物是一类重要的中间体，广泛用于医药、化工、新材料和高分子领域，如四氢萘酮是合成抗抑郁药舍曲林的重要前体，6-甲氧基-1-萘酮是合成药物18-甲基炔诺酮和左炔诺孕酮等甾体药物的重要中间体，5,8－二甲氧基-2-萘满酮是合成抗肿瘤药氨柔比星的关键中间体，4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮则是合成抗抑郁药舍曲林的中间体，6-异丙基-5-甲氧基-2-萘满酮还是合成雷公藤加素的原料。其中，卤代的萘满酮由于卤素作为良好的离去基，容易和多种亲核试剂连接而成为十分有用的原料。

2、现有的萘满酮类化合物大多来自萘类化合物的还原和氧化，如5-甲氧基-2-萘满酮就是由1,6－二甲氧基萘在na/etoh中还原得到的。但是，带有卤素的萘衍生物由于金属还原脱卤素和乙醇钠盐亲核取代卤素等副反应的存在而无法通过na/etoh还原条件还原卤代萘化合物来制备。因此，开发适应性更广、效率更高的合成方法，对于萘满酮及其相关化合物的开发和应用具有十分重要的意义。

3、目前传统的几种萘酮合成方法如下：

4、1、芳香烃类化合物与丁二酸酐傅克酰基化反应，再经还原、关环反应得到萘酮产物。

5、

6、该方法缺点在于傅克反应有较强的官能团定位选择性，傅克酰基化位置受限，且得到的多为混合物，所用还原反应条件涉及黄鸣龙、克莱门森、贵金属加氢等难以工业化的单元反应，并且分离难度大，工艺成本很高。

7、2、溴苯类化合物和4-碘丁酸乙酯的金属催化偶联反应，然后水解关环得到萘酮；

8、

9、该方法需用贵金属催化剂，成本较高，并且起始原料只能为卤代芳香烃(溴代苯或者碘代苯)，也存在很大的局限性。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种萘酮类化合物的合成方法，该方法是提供了一种新颖的wittig试剂(式1或式2所示)。利用该wittig试剂与起始原料芳香醛反应，经wittig反应形成双键化合物，然后经过加氢还原、关环或者还原、氧化、关环得到萘酮化合物。

2、本发明是采用以下技术方案实现的：

3、一种萘酮类化合物的合成方法，具体是将芳香醛与wittig试剂进行反应得到烯烃类化合物，然后再利用烯烃类化合物进行还原反应、闭环反应后制成一种萘酮类化合物，所述wittig试剂具有以下结构中的一种：

4、

5、优选的，当采用式1所述wittig试剂，所述萘酮类化合物的合成路线如下：

6、

7、进一步优选的，所述萘酮类化合物的合成方法如下：

8、(1)利用3-溴丙酸与三苯基膦在乙腈溶液中进行反应得到式1化合物；

9、(2)利用芳香醛与式1化合物在碱性条件下进行反应，得到烯烃类化合物；

10、其中反应所用碱可选为叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、双三甲基硅基胺基锂(lihmds)、双(三甲基硅基)氨基钠(nahmds)，更为优选叔丁醇钾；所用溶剂选自四氢呋喃thf、二氧六环、甲基叔丁基醚mtbe、二氯甲烷dcm，优选二氯甲烷；反应温度控制在-25℃～25℃，优选-10℃～10℃。

11、(3)将步骤(2)得到的烯烃类化合物进行还原反应，得到芳香类羧酸；

12、其中还原反应所用试剂选自pd/c氢气体系、三氯化钌(rucl3)和硼氢化钠体系；pd/c氢气体系所用溶剂选自:四氢呋喃、甲醇、二氧六环、乙酸乙酯，优选四氢呋喃；

13、三氯化钌(rucl3)和硼氢化钠体系所用溶剂为四氢呋喃和水的混合体系，其四氢呋喃和水的体积比例为4:1。

14、经实验发现，苯环上带有卤素的起始原料芳香醛，经与wittig试剂反应可以成功得到芳香烃的苯丁酸类中间体，若结构中含有溴、氯等卤素时，不能采用pd/c和氢气的还原反应体系对其结构中的双键进行还原，因溴、氯等会在反应中被还原脱卤素，本专利发明了一种温和的还原反应条件，可以保留卤素而只还原烯烃双键，即三氯化钌(rucl3)和硼氢化钠体系。

15、(4)将步骤(3)得到的芳香类羧酸进行关环反应，得到萘酮类化合物。

16、其中关环反应体系选自：多聚磷酸ppa、浓硫酸h2so4、甲磺酸/五氧化二磷。

17、利用芳香类羧酸先与草酰氯或者氯化亚砜反应得到中间体，再经路易斯酸作用下得到目标化合物萘酮。其中路易斯酸优选：无水三氯化铝或无水氯化亚锡。

18、本发明当采用式1所述wittig试剂，所述萘酮类化合物的合成路线如下：

19、

20、进一步优选的，所述萘酮类化合物的合成方法如下：

21、s1、利用3-溴-1-丙醇与叔丁基二甲基氯硅烷在碱性条件下进行反应；

22、该反应所用溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等，优选二氯甲烷；所用碱选自咪唑、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺，优选咪唑。

23、s2、将步骤s1的反应产物与三苯基膦在苯溶剂中进行回流反应，得到式2化合物；

24、s3、将芳香醛与式2化合物在碱性条件下反应，得到烯烃类化合物；

25、该反应所用溶剂选自：二氧六环、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃；所用碱选自叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、双三甲基硅基胺基锂(lihmds)、双(三甲基硅基)氨基钠(nahmds)等，优选氢化钠。

26、s4、将烯烃类化合物与四丁基氟化铵进行脱硅反应；

27、s5、将脱硅后的产物进行还原反应；

28、还原反应所用试剂选自pd/c氢气体系、三氯化钌(rucl3)和硼氢化钠体系；pd/c氢气体系所用溶剂选自:四氢呋喃、甲醇、二氧六环、乙酸乙酯，优选四氢呋喃；

29、经实验发现，苯环上带有卤素的起始原料芳香醛，经与wittig试剂反应可以成功得到芳香烃的苯丁酸类中间体，若结构中含有溴、氯等卤素时，不能采用pd/c和氢气的还原反应体系对其结构中的双键进行还原，因溴、氯等会在反应中被还原脱卤素，本专利发明了一种温和的还原反应条件，可以保留卤素而只还原烯烃双键,即三氯化钌(rucl3)和硼氢化钠体系，所用溶剂为四氢呋喃和水的混合体系，其优选比例为4:1。

30、s6、将还原后的产物进行氧化反应，得到芳香类羧酸；

31、所用氧化反应体系选自琼斯试剂、高锰酸钾和tempo/naclo/naclo2体系，优选tempo/naclo/naclo2体系。

32、s7、将芳香类羧酸进行关环反应，得到萘酮类化合物。参照上述步骤(4)。

33、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

34、本发明提供了一种萘酮类化合物的合成方法，该方法原料易得，整体反应条件温和，对于芳香环上取代基的类型及位置没有限制，均可采用上述wittig试剂进行反应制备合成萘酮。本发明的合成方法使用范围广，易于工业化生产。