可电离脂质化合物的制作方法

本发明涉及一类新的可电离的阳离子脂质化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体。本发明还涉及包含所述化合物的脂质纳米颗粒和药物组合物，以及所述脂质纳米颗粒在递送生物活性物质如核酸(例如mrna、mirna、sirna、sarna、aso、dna等)中的应用。

背景技术：

1、基因治疗是指将外源基因导入靶细胞，以纠正或补偿细胞内基因缺陷或异常，从而达到治疗目的。在过去几十年中，通过基因治疗手段来治疗临床疾病的相关研究越来越受到重视，特别是近年sirna相关药物和mrna疫苗获得fda批准用于临床治疗，进一步推进了基因治疗领域的研究和相关投入。

2、核酸物质在生物体内很容易在核酸酶的作用下发生降解，并且核酸物质本身带负电荷，很难通过细胞膜从而进入到细胞内。脂质纳米颗粒(lnp)作为一种核酸递送材料，具有制备简单、生物降解性好、无免疫原性、安全性好等优点，是目前最主要的核酸递送体系之一。

3、moderna和biontech开发的核酸疫苗采用lnp作为递送系统，lnp主要成分包括阳离子脂质分子(cationic lipid)、胆固醇、中性脂质和聚乙二醇缀合脂质。其中，阳离子脂质分子是lnp递送系统的核心，其分子结构对整个脂质体纳米颗粒递送效率、靶向性、制剂稳定性等方面起着决定性的作用。

4、由于实现不同种类核酸物质递送以及不同靶点的特异性递送对于递送体系有不同要求，为了满足基因治疗的不同需求，需要进一步开发新的脂质分子。

技术实现思路

1、本发明研发了一类新的可电离的阳离子脂质化合物，可用于递送各种生物活性物质，具有高效的递送效率。

2、在一个方面，本发明提供了式(iv)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：

3、

4、其中，

5、m1和m2独立地选自-c(o)o-、-o-、-sc(o)o-、-oc(o)nra-、-nrac(o)nra-、-oc(o)s-、-oc(o)o-、-nrac(o)o-、-oc(o)-、-sc(o)-、-c(o)s-、-nra-、-c(o)nra-、-nrac(o)-、-nrac(o)s-、-sc(o)nra-、-c(o)-、-oc(s)-、-c(s)o-、-oc(s)nra-、-nrac(s)o-、-s-s-或-s(o)0-2-；

6、q选自化学键、-c(o)o-、-o-、-sc(o)o-、-oc(o)nrb-、-nrbc(o)nrb-、-oc(o)s-、-oc(o)o-、-nrbc(o)o-、-oc(o)-、-sc(o)-、-c(o)s-、-nrb-、-c(o)nrb-、-nrbc(o)-、-nrbc(o)s-、-sc(o)nrb-、-c(o)-、-oc(s)-、-c(s)o-、-oc(s)nrb-、-nrbc(s)o-、-s-s-、-s(o)0-2-、亚苯基或亚吡啶基，其中，所述亚苯基或亚吡啶基任选地被一个或多个r*取代；

7、g5选自化学键或c1-8亚烷基，其任选地被一个或多个r**取代；

8、g6a和g6b独立地选自化学键或c1-7亚烷基，其任选地被一个或多个r**取代；

9、g6a和g6b的总长度为0、1、2、3、4、5、6或7个碳原子；

10、r9、r10和r**独立地选自h、c1-8烷基、-lc-orc、-lc-src或-lc-nrcr’c；

11、g1、g2、g3和g4独立地选自化学键、c1-13亚烷基、c2-13亚烯基或c2-13亚炔基，其任选地被一个或多个rs取代；

12、g1和g2的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；

13、g3和g4的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；

14、r3和r4独立地选自h、c1-10烷基、c1-10卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、c6-10芳基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个r*取代：

15、或者r3、r4与它们连接的n原子一起形成3至14元杂环基，其任选地被一个或多个r*取代；

16、或者r4、r9与它们连接的原子一起形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个r*取代；

17、r*独立地选自h、卤素、氰基、c1-10烷基、c1-10卤代烷基、-lb-orb、-lb-srb或-lb-nrbr’b；

18、r5、r6、r7和r8独立地选自c1-8烷基，所述烷基任选地被一个或多个r*取代；

19、r1和r2独立地选自c4-20烷基、c4-20烯基或c4-20炔基，其任选地被一个或多个r取代，以及其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-nr”-替换；

20、rs独立地选自h、c1-14烷基、-ld-ord、-ld-srd或-ld-nrdr’d；

21、r独立地选自h、c1-20烷基、-la-ora、-la-sra或-la-nrar’a；

22、r”独立地选自h或c1-20烷基；

23、la和le独立地选自化学键或c1-20亚烷基；

24、lb和lf独立地选自化学键或c1-10亚烷基；

25、lc独立地选自化学键或c1-8亚烷基；

26、ld独立地选自化学键或c1-14亚烷基；

27、ra和r’a独立地选自h、c1-20烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：h、c1-20烷基、-le-ore、-le-sre或-le-nrer’e；

28、rb和r’b独立地选自h、c1-10烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：h、c1-10烷基、-lf-orf、-lf-srf或-lf-nrfr’f；

29、rc和r’c独立地选自h或c1-8烷基；

30、rd和r’d独立地选自h或c1-14烷基；

31、re和r’e独立地选自h或c1-20烷基；

32、rf和r’f独立地选自h或c1-10烷基。

33、在另一个方面，本发明提供了一种纳米颗粒组合物，所述纳米颗粒组合物包含脂质组分，以及任选地包含荷载；其中，所述脂质组分含有本发明化合物。

34、us11246933b1公开了在脂质纳米颗粒中，将可生物降解基团并入脂质化合物的尾链可加快新陈代谢，并在将活性剂输送至目标区域后将脂质从体内清除，从而使得含有可生物降解基团的脂质的毒性低于不含可生物降解基团的类似脂质。本发明的阳离子脂质化合物尾链中具有可生物降解基团，从而毒性优于不含可生物降解基团的类似脂质，例如dlin-mc3-dma。

35、在另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物或本发明的纳米颗粒组合物，和任选地药学上可接受的辅料，例如载体、佐剂或媒介物。

36、在另一个方面，本发明提供了本发明化合物、本发明纳米颗粒组合物或本发明药物组合物在制备用于治疗、诊断或预防疾病的药物中的用途。

37、在另一个方面，本发明提供了本发明化合物、本发明纳米颗粒组合物或本发明药物组合物在制备递送荷载的药物中的用途。

38、在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗、诊断或预防疾病的方法，包括向所述受试者施用本发明化合物、本发明纳米颗粒组合物或本发明药物组合物。

39、在另一个方面，本发明提供了本发明化合物、本发明纳米颗粒组合物或本发明药物组合物，其用于治疗、诊断和/或预防疾病。

40、在另一个方面，本发明提供了在受试者中递送荷载的方法，包括向所述受试者施用本发明化合物、本发明纳米颗粒组合物或本发明药物组合物。

41、在另一个方面，本发明提供了本发明化合物、本发明纳米颗粒组合物或本发明药物组合物，其用于递送荷载。

42、在具体实施方案中，所述荷载选自治疗剂、预防剂或诊断剂中的一种或多种；优选地，所述治疗剂、预防剂或诊断剂为核酸。

43、在更具体实施方案中，所述核酸选自aso、rna或dna中的一种或多种。

44、在更具体实施方案中，所述rna选自干扰rna(rnai)、小干扰rna(sirna)、短发夹rna(shrna)、反义rna(arna)、信使rna(mrna)、修饰的信使rna(mmrna)、长非编码rna(lncrna)、微rna(mirna)、小激活rna(sarna)、多聚编码核酸(mcna)、聚合编码核酸(pcna)、引导rna(grna)、crisprrna(crrna)或核酶中的一种或多种，优选为mrna，更优选为修饰的mrna。

45、定义

46、化学定义

47、下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。

48、当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“c1-6烷基”包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5和c5-6烷基。

49、“c1-28烷基”是指具有1至28个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，c4-28烷基、c4-24烷基、c4-20烷基、c8-10烷基、c2-8烷基、c7-9烷基、c4-6烷基、c1-20烷基、c1-14烷基、c2-14烷基、c1-13烷基、c1-12烷基、c1-10烷基、c1-8烷基、c1-7烷基、c2-7烷基、c1-6烷基、c1-5烷基、c5烷基、c1-4烷基、c2-4烷基、c1-3烷基、c2-3烷基、c1-2烷基和me是优选的。c1-6烷基的例子包括：甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)。术语“c1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：me(-ch3)、et(-ch2ch3)、ipr(-ch(ch3)2)、npr(-ch2ch2ch3)、n-bu(-ch2ch2ch2ch3)或i-bu(-ch2ch(ch3)2)。

50、“c2-20烯基”是指具有2至20个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。“c4-28烯基”是指具有4至28个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，c4-20烯基、c2-13烯基、c2-10烯基、c2-6烯基和c2-4烯基是优选的。c2-6烯基的例子包括：乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)、戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)，等等。术语“c2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

51、“c2-20炔基”是指具有2至20个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。“c4-28炔基”是指具有4至28个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，c4-20炔基、c2-13炔基、c2-10炔基、c2-6炔基和c2-4炔基是优选的。c2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)，戊炔基(c5)、己炔基(c6)，等等。术语“c2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

52、“c1-20亚烷基”是指除去c1-20烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，c4-20亚烷基、c8-10亚烷基、c2-8亚烷基、c7-9亚烷基、c4-6亚烷基、c1-20亚烷基、c1-14亚烷基、c2-14亚烷基、c1-13亚烷基、c1-12亚烷基、c1-10亚烷基、c1-8亚烷基、c1-7亚烷基、c2-7亚烷基、c1-6亚烷基、c1-5亚烷基、c5亚烷基、c1-4亚烷基、c2-4亚烷基、c1-3亚烷基、c2-3亚烷基、c1-2亚烷基和亚甲基是优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚丙基(-ch2ch2ch2-)、亚丁基(-ch2ch2ch2ch2-)、亚戊基(-ch2ch2ch2ch2ch2-)、亚己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-ch(ch3)-、-c(ch3)2-)、取代的亚乙基(-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-c(ch3)2ch2-、-ch2c(ch3)2-)、取代的亚丙基(-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch(ch3)-、-c(ch3)2ch2ch2-、-ch2c(ch3)2ch2-、-ch2ch2c(ch3)2-)，等等。

53、“c2-13亚烯基”是指除去c2-13烯基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，c2-10亚烯基、c2-6亚烯基和c2-4亚烯基是特别优选的。示例性的未取代的所述亚烯基包括但不限于：亚乙烯基(-ch＝ch-)和亚丙烯基(例如，-ch＝chch2-、-ch2-ch＝ch-)。示例性的取代的所述亚烯基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烯基，包括但不限于：取代的亚乙烯基(-c(ch3)＝ch-、-ch＝c(ch3)-)、取代的亚丙烯基(-c(ch3)＝chch2-、-ch＝c(ch3)ch2-、-ch＝chch(ch3)-、-ch＝chc(ch3)2-、-ch(ch3)-ch＝ch-、-c(ch3)2-ch＝ch-、-ch2-c(ch3)＝ch-、-ch2-ch＝c(ch3)-)，等等。

54、“c2-13亚炔基”是指除去c2-13炔基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，c2-10亚炔基、c2-6亚炔基和c2-4亚炔基是特别优选的。示例性的所述亚炔基包括但不限于：亚乙炔基(-c≡c-)、取代或未取代的亚丙炔基(-c≡cch2-)，等等。

55、“c0-6亚烷基”是指化学键以及上述“c1-6亚烷基”，“c0-4亚烷基”是指化学键以及上述“c1-4亚烷基”。

56、术语“变量a和变量b的总长度为x个碳原子”，表示变量a所表示的基团中主链的碳原子数和变量b所表示的基团中主链的碳原子数之和为x。

57、“卤代”或“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。

58、因此，“c1-10卤代烷基”是指上述“c1-10烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，c1-6卤代烷基、c1-4卤代烷基是特别优选的，更优选c1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-cf3、-ch2f、-chf2、-chfch2f、-ch2chf2、-cf2cf3、-ccl3、-ch2cl、-chcl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。

59、“c3-14环烷基”或“3至14元环烷基”是指具有3至14个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团，其中任选地含有1、2或3个双键或叁键。在一些实施方案中，3至10元环烷基、5至10元环烷基、3至8元环烷基、3至7元环烷基和3至6元环烷基是特别优选的，更优选5至7元环烷基、4至6元环烷基和5至6元环烷基，更优选5元环烷基，更优选6元环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。环烷基还包括其中上述环烷基环，其中任意不相邻的碳原子上的取代基相连形成桥环，一起形成共用两个或两个以上碳原子的多环烷烃。环烷基还包括其中上述环烷基环，其中同一碳原子上的取代基相连成环，一起形成共用一个碳原子的多环烷烃。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环已二烯基(c6)、环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

60、“c3-10亚环烷基”是指除去c3-10环烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，c3-6亚环烷基和c3-4亚环烷基是特别优选的，尤其优选亚环丙基。

61、“3-14元杂环基”或“3至14元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至14元非芳香环系的饱和或不饱和基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅，其中任选地含有1、2或3个双键或叁键。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选3至10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选5至10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的5至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3至8元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至8元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3至7元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至7元非芳香环系；优选5至7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至7元非芳香环系；优选3至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系；优选5元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5元非芳香环系；优选6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。杂环基还包括其中上述杂环基环，其中任意不相邻的碳或氮原子上的取代基相连形成桥环，一起形成共用两个或两个以上碳或氮原子的多环杂烷烃。杂环基还包括其中上述杂环基环，其中同一碳原子上的取代基相连成环，一起形成共用一个碳原子的多环杂烷烃。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：吡唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与c6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与c6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基还包括上述杂环基与一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基共享一个或两个原子，形成桥环或螺环，只要化合价允许，共享的原子可为碳或氮原子。杂环基还包括上述杂环基与杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

62、“c6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

63、“5-14元杂芳基”或“5至14元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基或吡啶酮基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

64、“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷基。

65、“烷氧基”是指直链或支链烷基的氧醚形式，即-o-烷基。类似地，“甲氧基”是指-o-ch3。

66、“任选地被···取代”是指可以被指定的取代基取代，也可以为非取代。

67、上文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等基团除去另一个氢而形成的二价基团统称为“亚基”。环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等成环的基团统称为“环基”。

68、本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。

69、示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oraa、-on(rbb)2、-n(rbb)2、-n(rbb)3+x-、-n(orcc)rbb、-sh、-sraa、-ssrcc、-c(＝o)raa、-co2h、-cho、-c(orcc)2、-co2raa、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-oc(＝o)n(rbb)2、-nrbbc(＝o)raa、-nrbbco2raa、-nrbbc(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-oc(＝nrbb)raa、-oc(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-oc(＝nrbb)n(rbb)2、-nrbbc(＝nrbb)n(rbb)2、-c(＝o)nrbbso2raa、-nrbbso2raa、-so2n(rbb)2、-so2raa、-so2oraa、-oso2raa、-s(＝o)raa、-os(＝o)raa、-si(raa)3、-osi(raa)3、-c(＝s)n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝s)sraa、-sc(＝s)sraa、-sc(＝o)sraa、-oc(＝o)sraa、-sc(＝o)oraa、-sc(＝o)raa、-p(＝o)2raa、-op(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-op(＝o)(raa)2、-op(＝o)(orcc)2、-p(＝o)2n(rbb)2、-op(＝o)2n(rbb)2、-p(＝o)(nrbb)2、-op(＝o)(nrbb)2、-nrbbp(＝o)(orcc)2、-nrbbp(＝o)(nrbb)2、-p(rcc)2、-p(rcc)3、-op(rcc)2、-op(rcc)3、-b(raa)2、-b(orcc)2、-braa(orcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；

70、或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝o、＝s、＝nn(rbb)2、＝nnrbbc(＝o)raa、＝nnrbbc(＝o)oraa、＝nnrbbs(＝o)2raa、＝nrbb或＝norcc取代；

71、raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；

72、rbb的每个独立地选自：氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)2n(rcc)2、-p(＝o)(nrcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；

73、rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；

74、rdd的每个独立地选自：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oree、-on(rff)2、-n(rff)2,、-n(rff)3+x-、-n(oree)rff、-sh、-sree、-ssree、-c(＝o)ree、-co2h、-co2ree、-oc(＝o)ree、-oco2ree、-c(＝o)n(rff)2、-oc(＝o)n(rff)2、-nrffc(＝o)ree、-nrffco2ree、-nrffc(＝o)n(rff)2、-c(＝nrff)oree、-oc(＝nrff)ree、-oc(＝nrff)oree、-c(＝nrff)n(rff)2、-oc(＝nrff)n(rff)2、-nrffc(＝nrff)n(rff)2、-nrffso2ree、-so2n(rff)2、-so2ree、-so2oree、-oso2ree、-s(＝o)ree、-si(ree)3、-osi(ree)3、-c(＝s)n(rff)2、-c(＝o)sree、-c(＝s)sree、-sc(＝s)sree、-p(＝o)2ree、-p(＝o)(ree)2、-op(＝o)(ree)2、-op(＝o)(oree)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代，或者两个偕rdd取代基可结合以形成＝o或＝s；

75、ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代；

76、rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代；

77、rgg的每个独立地是：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc1-6烷基、-on(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)3+x-、-nh(c1-6烷基)2+x-、-nh2(c1-6烷基)+x-、-nh3+x-、-n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、-n(oh)(c1-6烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc1-6烷基、-ss(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c1-6烷基)、-oc(＝nh)(c1-6烷基)、-oc(＝nh)oc1-6烷基、-c(＝nh)n(c1-6烷基)2、-c(＝nh)nh(c1-6烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-oc(nh)nh(c1-6烷基)、-oc(nh)nh2、-nhc(nh)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2oc1-6烷基、-oso2c1-6烷基、-soc1-6烷基、-si(c1-6烷基)3、-osi(c1-6烷基)3、-c(＝s)n(c1-6烷基)2、c(＝s)nh(c1-6烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c1-6烷基)、-c(＝s)sc1-6烷基、-sc(＝s)sc1-6烷基、-p(＝o)2(c1-6烷基)、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(oc1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基、c6-c10芳基、c3-c7杂环基、c5-c10杂芳基；或者两个偕rgg取代基可结合形成＝o或＝s；其中，x-为反离子。

78、示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)2n(rcc)2、-p(＝o)(nrcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代，且其中raa、rbb、rcc和rdd如上所述。

79、“核酸”是指单链或双链的脱氧核糖核酸(dna)或核糖核酸(rna)分子及其杂合分子。核酸分子的实例包括但不限于信使rna(mrna)、微小rna(mirna)、小干扰rna(sirna)、自扩增rna(sarna)和反义寡核苷酸(aso)等。核酸可进一步被化学修饰，化学修饰选自假尿苷、n1-甲基-假尿苷、5-甲氧基尿苷、5-甲基胞嘧啶之一或其组合。mrna分子含有蛋白质编码区，还可进一步含表达调控序列，典型的表达调控序列包括但不限于5′帽子(5′cap)、5′非翻译区(5′utr)、3′非翻译区(3′utr)、多聚腺苷酸序列(polya)、mirna结合位点。

80、“阳离子脂质”是指在生理ph条件下能够带正电的脂质分子。在一些实施方式中，阳离子脂质为氨基脂质。

81、“中性脂质”是指在特定ph条件下不带电荷的脂质分子，例如生理ph条件。中性脂质的实例包括但不限于1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dmpc)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dopc)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)、1-棕榈酰基-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(popc)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dope)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dmpe)、1-棕榈酰基-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(pope)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dppe)。

82、“结构性脂质”是指通过填充脂质之间的间隙以增强纳米颗粒稳定性的脂质，常见的如类固醇类。类固醇为具有环戊烷骈多氢菲类碳骨架的化合物，在一个优选的实施方案中，所述类固醇选自胆固醇、谷甾醇、粪甾醇、岩皂甾醇、菜籽甾醇、麦角固醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚、豆甾醇、燕麦甾醇、麦角骨化醇或菜油甾醇。

83、“聚合物脂质”是指含有聚合物部分和脂质部分的分子。在一些实施方式中，聚合物脂质为聚乙二醇(peg)脂质。其它能够减少聚集的脂质，如具有不带电荷、亲水性、空间阻隔部分的化合物与脂质偶联的产物亦可使用。

84、“脂质纳米颗粒”是指含有脂质成分、具有纳米级尺寸的颗粒。

85、“生物可降解基团”是指含有生物可降解键的官能团，例如酯、二硫键和酰胺等。生物降解作用可以影响从体内清除化合物的过程。本发明的生物可降解基团的方向为从可电离脂质分子中头部到尾部的方向。

86、其它定义

87、本文所用的术语“治疗”涉及逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症的进展或者预防之，或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”涉及动词治疗的动作，后者是如刚才所定义的。

88、本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。

89、药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适合的胺的实例有n,n′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺和普鲁卡因。

90、酸性化合物的碱加成盐可以这样制备，按照常规方式使游离酸形式与足量所需的碱接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与酸接触，再分离游离酸，可以使游离酸再生。游离酸形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价于它们各自的游离酸。

91、盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂肪族一元与二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族与芳香族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例如参见berge s.m.et al.，"pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.，1977；66:1-19，引入此作为参考)。

92、给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。

93、“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。

94、除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。

95、通常，药物组合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明药物组合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、药物组合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。

96、除非另作说明，否则，本文使用的药物组合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。药物组合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时，治疗剂的量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。

97、除非另作说明，否则，本文使用的药物组合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量，或防止疾病、障碍或病症复发的量。药物组合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时，治疗剂的量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量，或增强其它预防药剂的预防效果的量。

98、“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明药物组合物和其它治疗剂。例如，本发明药物组合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。