一种生物反应系统的制作方法

本技术涉及生物医学工程领域，尤其是涉及一种生物反应系统。

背景技术：

1、当前组织工程研究主要包括了四个方面：种子细胞、生物材料、构建组织和器官的方法和技术以及组织工程的临床应用。组织工程的核心是建立由细胞和生物材料构成的三维空间复合体，这与传统的二维结构(细胞培养)有着本质的区别。随着三维细胞培养技术的兴起，越来越多的研究着眼于种子细胞与生物材料的接种与共培养，并取得了一系列的突破，生物反应器的概念与重要性越来越深入人心。生物反应器在生物制药中也大量应用，用于配药微生物。

2、目前市面上常见的生物反应器种类有搅拌式生物反应器、气升式生物反应器、膜式生物反应器、灌注式生物反应器以及旋转壁式生物反应器。

3、搅拌式生物反应器的主要原理是通过叶轮或搅拌器转动培养液，提高培养液内细胞的传质效率。它的优点在于确保了细胞培养的氧浓度和培养液养分的均衡。其缺点是：由于搅拌器转动产生的剪切应力很大，易产生大量气泡。

4、灌注式生物反应器的原理是通过蠕动泵的作用，不断泵入新鲜培养基，泵出代谢废产物，经由灌流速率的调节可使营养物质和代谢废产物与细胞之间的物质传递、种子细胞/生物材料结构体内ecm的截留及流体产生的剪切力之间达到平衡，组织培养性强。

5、在通过生物反应器进行生物培养时，由于需要调整生物反应器内酸碱环境，从而达到生物培养需要的ph值，不同生物培养时，随着培养过程ph值环境会逐渐升高或降低，这时候需要补酸或补碱，所以需要配备对应所培养的培养物的酸罐或碱罐，通过酸罐或碱罐内的物料调整生物反应器内的环境ph值，同时又配备相应的消泡罐用于往生物反应器内添加消泡剂，降低生物反应器的气泡，提高生产能力，减少原料和产品的浪费，但上述酸罐/碱罐和消泡罐在反应中用量很少，所以常采用酸罐/碱罐和消泡罐单独设置的形式，在需要补料时，通过把酸罐/碱罐或消泡罐接入相应的生物反应器中从而达到补料的目的。

6、上述补料方式，虽然整个生物反应系统的酸罐/碱罐和消泡罐数量较少即可对每个生物反应器进行补料，但每次安装酸罐/碱罐和消泡罐时均需对相应的生物反应器接口、酸罐/碱罐和消泡罐接口以及接入完成后的管道进行消毒，三次单独消毒费时费料，还需要人员不断操作，非常不便。

技术实现思路

1、为了方便消毒，同时又不因为系统中生物反应器数量增加相应的酸罐/碱罐和消泡罐，本技术提供一种生物反应系统。

2、本技术提供的一种生物反应系统采用如下的技术方案：

3、一种生物反应系统，包括cip清洗模块、蒸汽消毒模块、生物反应器模块和补料模块，所述生物反应器模块有多套，每套包括至少一个生物反应器，所述补料模块包括至少一个补料罐，所述补料罐设有补料管路，所述补料管路分设有多条补料支路一一对应多套所述生物反应器模块并接入相应生物反应器，所述补料支路连接所述补料罐的一端设有供所述cip清洗模块接入的cip入口，每个所述补料支路连接所述生物反应器的端口设置有接入cip模块的cip回口，所述蒸汽消毒模块于所述补料管路上与所述cip清洗模块共用所述cip入口进行蒸汽输入杀菌消毒，所述蒸汽消毒模块的回路与所述cip清洗模块共用所述cip回口进行清洗和杀菌消毒的物料回料过程，所述蒸汽消毒模块和所述cip清洗模块于所述cip入口外设置相应的阀门控制开启清洗或消毒；所述生物反应器和所述补料罐也设置有cip入口和cip回口。

4、通过采用上述技术方案，通过把补料罐直接接入整个系统中，补料罐设置的补料管路分出多个补料支路分别接入多套生物反应器模块中的生物反应器中，起到相应的补料作用，这里的补料罐内可以是酸罐/碱罐，也可以是消泡剂罐，在生物反应系统中起到不同的作用，单个补料罐可以满足整个系统多个生物反应器的某一补料需求，减少整个系统的罐体数量，降低系统的复杂程度；在补料支路两端上设置cip入口和cip回口，从而可以对每个补料支路进行单独清洗，蒸汽消毒模块与cip清洗模块在补料支路上共用cip入口和cip回口进行消毒过程，使得每个补料支路也能单独进行消毒作业，使得补料罐对每个生物反应器补料后可以单独进行消毒，互不影响，共用端口，降低了结构复杂度，也不容易出现结构死角，生物反应器和补料罐也设置有cip入口和cip回口可以进行各自的清洗消毒，实现补料过程的自动补料，减少每次补料的清洗消毒次数，减少清洗消毒物料的损耗，同时降低人工。

5、可选的，所述生物反应器模块包括三个容积不同的生物反应器和物料输入模块，三个容积不同的所述生物反应器根据容积从大到小分别设为大生物反应器、中生物反应器和小生物反应器；所述物料输入模块包括两级过滤器，输入物料经过所述两级过滤器分出三条物料支路并分别接入所述大生物反应器、所述中生物反应器和所述小生物反应器中，每个所述物料支路设有阀门，所述中生物反应器和所述大生物反应器设有两个物料进料口，所述小生物反应器的出料口与所述中生物反应器的一个物料进料口连通，所述中生物反应器的出料口与所述大生物反应器的一个物料进料口连通。

6、通过采用上述技术方案，设置大生物反应器、中生物反应器和小生物反应器，通过小生物反应器进行快速培养，小生物反应器又把培养后的物料送入中生物反应器进行下一步的快速培养，中生物反应器培养完毕后又送入大生物反应器进行培养，进行生物倍增培养，形成一个循环，大生物反应器、中生物反应器和小生物反应器中的初始生物群数量对应各自总的培养基的培养时间控制在一定时间内，从而可以实现循环培养，小生物反应器用于培养中生物反应器的初始菌群，中生物反应器用于培养大生物反应器的初始生物群，加快整体的反应效率，提高生产效率，输入物料通过两级过滤器后送入大生物反应器、中生物反应器和小生物反应器，使得每个生物反应器模块的输入只有一个，更加简单，共用输入管路和两级过滤器降低物料损耗，精简结构。

7、可选的，所述补料支路的数量与所述大生物反应器的数量一致，所述补料罐通过所述补料支路一一对应与所述大生物反应器连通，所述补料罐内为消泡剂时，所述消泡剂通过压力输入所述大生物反应器内，所述补料罐为酸罐时，所述补料支路设置有蠕动泵输送补料进入所述大生物反应器。

8、通过采用上述技术方案，补料罐只给大生物反应器进行补料作业，由于小生物反应器和中生物反应器主要作为初始生物群落培养，一方面，数量较少，产生的对环境影响的产物较少，可以通过后续物料转移扩增培养，降低影响，另一方面，由于后续还有进一步的培养过程，对环境补料的需求较低，最后在大生物反应器中进行最终培养时，通过补料罐进行控制，控制质量和效率，这样的设计，可以进一步降低补料支路的数量，降低系统的复杂性，降低整体清洗消毒难度和相应物料的损耗。

9、可选的，多套所述生物反应器模块设置于一间生产室内，所述生产室内设置有罐体安置架，所述罐体安置架分隔所述生产室于所述罐体安置架位置为两层，所述大生物反应器放置于地面且上部位于所述罐体安置架的第二层，所述大生物反应器的操作部分位于所述罐体安置架的第二层，所述中生物反应器放置于地面且顶部位于所述罐体安置架的第二层，所述中生物反应器的操作部分位于所述罐体安置架的第一层，所述小生物反应器安装于所述罐体安置架上且位于第二层，所述中生物反应器和所述大生物反应器受所述罐体安置架限制。

10、通过采用上述技术方案，通过设置罐体安置架，把生产室内的空间分隔，充分利用高度方向的空间，一方面，方便了大生物反应器的操作，由于大生物反应器的高度较高，操作时需要爬高操作，架梯子不安全，而设置罐体安置架后，虽然增多了房间内的结构布局，搭架子的成本相对架梯子更高，但罐体安置架的存在，使得人员可以去第二层操作，同时，罐体安置架又可以对中生物反应器和大生物反应器进行原地固定，不容易出现罐体不稳的情况，相比于在地面对大生物反应器和中生物反应器进行稳固，更加方便，同时小生物反应器安装在罐体安置架的上层又可以很方便的往中生物反应器输送物料，可以发挥物料本身的重力作用，小生物反应器又能相比于地面固定更方便，不用在地面操作固定物件对小生物反应器进行固定，而中生物反应器的操作部分位于第一层，方便操作，相比于中生物反应器也放置于第二次，不用在第二层爬的特别高，安全，同时，由于生物反应器上部分安装结构较小，错层放置的方式，整体空间利用率会更高，可以降低水平方向的空间占用，整个系统更加紧凑，管道长度更短，虽增加了罐体安置架的成本，但效果大大提升，在其他地方完成了成本节省。

11、可选的，多套所述生物反应器模块的所述大生物反应器安置于所述罐体安置架的同一侧，所述中生物反应器和所述小生物反应器位于所述罐体安置架的同一侧，且所述中生物反应器和所述小生物反应器交替布置。

12、通过采用上述技术方案，中生物反应器和下生物反应器安置于一侧，而大生物反应器本身一侧，然后通过生物反应器安装各部件后本身上小下大的特性，合理利用空间，紧凑化整个系统，小生物反应器利用两个中生物反应器之间的空间，同时同一生物反应器模块的大生物反应器、中生物反应器和小生物反应器位于完整的区域内，从而可以减少管路的交叉，降低管件布置的困难，而罐体安置架的存在，又能对管路的安装起到支持作用，降低管路对生物反应器的负担，方便人员走动观察和操作，相比于减轻负担的常规操作直接弯折部分支撑地面，充分利用了罐体安置架的特性。

13、可选的，所述大生物反应器和所述中生物反应器安置于所述罐体安置架的外侧边沿，所述罐体安置架外侧边沿开设有供所述大生物反应器和所述中生物反应器安置的安装缺口。

14、通过采用上述技术方案，通过在罐体安置架边沿设置安装缺口，使得大生物反应器的安装与罐体安置架之间不产生干涉，大生物反应器可以在不破坏罐体安置架的情况下，方便的脱离，从而方便后续的维护和调整，大生物反应器的安装也更加方便。

15、可选的，所述cip清洗模块包括清洗输入管路和清洗回流管路，所述清洗输入管路位于所述罐体安置架的第二层，所述清洗回流管路位于所述罐体安置架的第一层；所述蒸汽消毒模块包括杀菌输入管路和杀菌回流管路，所述杀菌输入管路位于所述罐体安置架的第二层，所述杀菌回流管路位于所述罐体安置架的第一层，每个所述大生物反应器至少有一条管路连入所述清洗输入管路和所述杀菌输入管路且安装时从所述清洗输入管路和所述杀菌输入管路上翻并竖直向下接入所述大生物反应器，所述清洗回流管路和所述杀菌回流管路设置于地面，所述小生物反应器的底部出流的部分结构穿过所述罐体安置架位于第一层，并接入所述清洗回流管路和所述杀菌回流管路。

16、通过采用上述技术方案，清洗输入管路和杀菌输入管路设置于罐体安置架的第二层，清洗回流管路和杀菌回流管路设置于第一层，使得各条管路都可以得到支撑，由于清洗和杀菌从上到下的方式更加彻底，清洗输入管路、清洗回流管路、杀菌输入管路和杀菌回流管路充分利用罐体安置架，上下两层的布置放置，可以在高度空间上利用尽可能多的位置，减少管路叠加，管道布局更合理，同时清洗输入管路和杀菌输入管路在大生物反应器处的竖向延伸凸出的高度更低，对压力要求更低，管路竖直向下接入大生物反应器后，清洗和杀菌直冲效果更佳。

17、可选的，所述杀菌输入管路包括工业蒸汽管路和纯蒸汽管路，所述生物反应器和所述补料罐均开设有供所述工业蒸汽管路输入的第一消毒入口和供所述纯蒸汽管路输入的第二消毒入口，所述第一消毒入口位于罐体中部，所述第二消毒入口位于罐体顶部，所述纯蒸汽管路竖直向下接入所述第二消毒入口（62），且所述第二消毒入口均布有多个，所述纯蒸汽管路接入所述补料罐与所述生物反应器之间的管路以及所述物料输入模块的管路。

18、通过采用上述技术方案，杀菌输入管路设置工业蒸汽管路和纯蒸汽管路两路，其中生物反应器和补料罐均接入工业蒸汽管路和纯蒸汽管路，现有工业蒸汽进行初步消毒，然后再通过纯蒸汽进行最终消毒，降低纯蒸汽的使用量，由于生物反应器和补料罐的容积较大，对消毒蒸汽的耗量较高，完全使用纯蒸汽成本过大，通过增加一步工业蒸汽的步骤，降低成本，而补料管路以及物料输入模块的管路作为纯管路，通过纯蒸汽一步完成消毒，提高效率，降低成本，其中，第二消毒入口从顶部接入，均匀布置，确保各位置均能得到杀菌消毒。

19、可选的，所述中生物反应器设置有物料转移组件，所述物料转移组件包括物料管、物料块和物料驱动组件，所述物料管设置于所述中生物反应器顶部并与内部容腔连通，所述物料驱动组件驱动所述物料块于所述物料管内滑移。

20、通过采用上述技术方案，通过设置物料转移组件，一方面，可以调整改变中生物反应器的内部气压，由于小生物反应器物料较少，对气压的调整要求较低，而大生物反应器的容积过大，相似的物料转移组件的尺寸需求过大，对中生物反应器使用刚好合适，同时，在小生物反应器中的物料转移到中生物反应器时，可以通过物料驱动组件驱动物料块外移，降低中生物反应器内的气压，配合小生物反应器放置于罐体安置架的上层，物料本身的重力下流动作用，可以实现小生物反应器中的物料转移到中生物反应器，最后，由于中生物反应器和大生物反应器均放置于地面，当要进行中生物反应器中物料往大生物反应器中转移时，通过提前加压中生物反应器，配合外部填充进入顺利完成物料转移，可以快速启动物料通过管路上移进入大生物反应器，然后形成顺畅的类虹吸效应，加速物料的转移。

21、可选的，所述物料块始终部分位于所述中生物反应器的容腔内，所述中生物反应器上设置有供蒸汽消毒模块的蒸汽进入的第二消毒入口，所述第二消毒入口也供所述cip清洗模块的清洗液进入，所述中生物反应器的第二消毒入口向上朝所述物料管方向倾斜设置。

22、通过采用上述技术方案，使得物料块进入中生物反应器内的部分可以得到清洗和消毒，解决了额外部件物料可能残留不易清洗杀菌的问题，配合第二消毒入口的均匀布置，以及第二消毒入口向上倾斜开设，对物料块进行更好的清洗杀菌。

23、可选的，还配套有超声波粉碎组件，所述超声波粉碎组件通过在管壁外包裹进行超声波粉碎作业。

24、通过采用上述技术方案，通过超声波粉碎组件对输送物料的管道进行超声波粉碎，清理管道内壁物料的附着。

25、可选的，所述生物反应器的外壁设置有环形观察管，所述环形观察管两端均与所述生物反应器内部连通，所述环形观察管透明可观察并通过在线监测系统对环形观察管内的物料进行浊度监测。

26、通过采用上述技术方案，通过环形观察管更好的观察生物反应器内物料的情况，通过在线监测系统实现监测物料，更好的掌控物料发酵的情况。

27、综上所述，通过把补料罐直接接入整个系统中，补料罐设置的补料管路分出多个补料支路分别接入多套生物反应器模块中的生物反应器中，起到相应的补料作用，这里的补料罐内可以是酸罐/碱罐，也可以是消泡剂罐，在生物反应系统中起到不同的作用，单个补料罐可以满足整个系统多个生物反应器的某一补料需求，减少整个系统的罐体数量，降低系统的复杂程度；在补料支路两端上设置cip入口和cip回口，从而可以对每个补料支路进行单独清洗，蒸汽消毒模块与cip清洗模块在补料支路上共用cip入口和cip回口进行消毒过程，使得每个补料支路也能单独进行消毒作业，使得补料罐对每个生物反应器补料后可以单独进行消毒，互不影响，共用端口，降低了结构复杂度，也不容易出现结构死角，生物反应器和补料罐也设置有cip入口和cip回口可以进行各自的清洗消毒，实现补料过程的自动补料，减少每次补料的清洗消毒次数，减少清洗消毒物料的损耗，同时降低人工。