一种7,3(2’,4’)-三羟基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素的制备方法与流程

本发明属于有机化学合成，具体涉及一种7,3(2’,4’)-三羟基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素的制备方法。

背景技术：

1、7,3(2’,4’)-三羟基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素又叫做甘草香豆素(glycycoumarin，gcm)，属于3-芳基香豆素类化合物，于1986年作为甘草中主要存在的天然产物被首次报道，分子结构如下式-1所示。甘草香豆素作为甘草中最具代表性的生物活性香豆素类化合物，具有抗病毒活性、抗细菌活性、抗痉挛活性、抗氧化和抗炎活性、保肝护肝活性以及抗癌活性等多种生物活性，是一种重要的天然产物、药物活性分子以及药物先导化合物。现有的关于7,3(2’,4’)-三羟基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素的研究主要是其生物活性相关方面的内容，而其合成方法还未有相关报道。

2、

3、7,3(2’,4’)-三羟基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素作为一类重要天然产物，主要依赖于从甘草等植物中提取获得，提取收率较低仅有0.023％的收率(w/w)，不利于工业化实施，且过度对自然资源的开采容易造成植被损坏与环境污染，限制了其在生物医药、化妆品、食品以及发光材料等方面的进一步的应用研究。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明旨在提供一种新的7,3(2’,4’)-三羟基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素的化学合成方法。

2、具体来说，本发明提供了一种7,3(2’,4’)-三羟基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

3、(1)2,4,6-三羟基苯甲醛(式-2)与3-溴丙烯在碱1中发生烷基化反应，得到3-烯丙基-2,4,6-三羟基苯甲醛(式-3)；

4、

5、(2)3-烯丙基-2,4,6-三羟基苯甲醛(式-3)与溴甲基甲醚在碱2中发生甲基甲醚化反应上保护基，得到3-烯丙基-2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛(式-4)；

6、

7、(3)3-烯丙基-2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛(式-4)与甲基化试剂在碱3中发生甲基化反应，得到3-烯丙基-2-甲氧基-4,6-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛(式-5)；

8、

9、(4)3-烯丙基-2-甲氧基-4,6-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛(式-5)在酸1中发生脱甲基甲醚保护基反应，得到4,6-二羟基-2-甲氧基-3-烯丙基苯甲醛(式-6)；

10、

11、(5)4,6-二羟基-2-甲氧基-3-烯丙基苯甲醛(式-6)与2,4-二羟基苯乙酸在碱4的乙酸酐溶液中发生缩合反应得到7,3(2’,4’)-三含氧取代基-5-甲氧基-6烯丙基香豆素(式-7)；所述含氧取代基为乙酰氧基；

12、

13、(6)7,3(2’,4’)-三含氧取代基-5-甲氧基-6烯丙基香豆素(式-7)与烯烃在催化剂1的作用下发生烯烃交换反应得到7,3(2’,4’)-三含氧取代基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素(式-8)；

14、

15、(7)7,3(2’,4’)-三含氧取代基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素(式-8)在催化剂2的作用下发生脱乙酰基反应得到7,3(2’,4’)-三羟基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素(式-1)；

16、

17、较佳地，步骤(1)中，反应溶剂为水、甲醇或乙醇，所述碱1为氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯；其中，2,4,6-三羟基苯甲醛(式-2)、3-溴丙烯和碱1的摩尔浓度比为1：(1.0～2.0)：(2～4)；所述烷基化反应的温度为-10～80℃；烷基化反应时间为1～10h；

18、步骤(1)中，后处理工艺为：将反应液盐酸酸化ph至4～5，然后采用乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩，二氯甲烷打浆，收集有机相，浓缩，得到3-烯丙基-2,4,6-三羟基苯甲醛(式-3)。

19、较佳地，步骤(2)中，反应溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氢呋喃或者甲基叔丁基醚；碱2为三乙胺，n,n-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯,1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或者氢化钠；

20、3-烯丙基-2,4,6-三羟基苯甲醛、溴甲基甲醚与碱2的摩尔浓度比为1:(1.5～4.0)：(2.0～4.0)；

21、步骤(2)的反应温度为20～80℃；反应时间为1～6h；

22、步骤(2)中，后处理的工艺为：将反应液浓缩，盐酸酸化ph至4～5，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，硅胶柱分离得到3-烯丙基-2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛(式-4)。

23、较佳地，步骤(3)中，溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，甲基吡咯烷酮，乙腈或者四氢呋喃；甲基化试剂为碘甲烷，碳酸二甲酯，硫酸二甲酯；碱3为氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾以及碳酸铯；3-烯丙基-2-羟基-4,6-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛(式-4)、甲基化试剂与碱3的摩尔浓度比为1:(1.5～4.0)：(2.0～4.0)；

24、反应温度为20～50℃；反应时间为4～10h；

25、步骤(3)中，后处理的工艺为：将反应液倒入冰水中搅拌，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，硅胶柱分离得到3-烯丙基-2-甲氧基-4,6-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛(式-5)。

26、较佳地，步骤(4)中，酸1为硫酸，盐酸，硝酸，三氟乙酸，磷酸，对甲苯磺酸，三氟甲磺酸，柠檬酸或者乙酸；溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇或者叔丁醇；3-烯丙基-2-甲氧基-4,6-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛与酸1的摩尔浓度比为1：(0.1～1)；

27、脱甲基甲醚保护基反应的温度为30～90℃；反应时间为2～24h；

28、步骤(4)中，后处理的工艺为：将反应液倒入冰水中搅拌，碳酸氢钠调ph至中性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，硅胶柱分离得到4,6-二羟基-2-甲氧基-3-烯丙基苯甲醛(式-6)。

29、较佳地，步骤(5)中，溶剂为乙酸酐；碱4为三乙胺、乙酸钠、乙酸钾或碳酸钾；4,6-二羟基-2-甲氧基-3-烯丙基苯甲醛、2,4-二羟基苯乙酸、碱4和溶剂的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(2～4)：(4～7)；

30、缩合反应的温度为100～140℃；反应时间为2～8h；

31、骤(5)中，后处理的工艺为：将冰水加入反应液中，剧烈搅拌，将得到的粘稠物采用乙酸乙酯溶解，干燥浓缩，硅胶柱分离得到7,3(2’,4’)-三含氧取代基-5-甲氧基-6烯丙基香豆素。

32、较佳地，步骤(6)中，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或者氯仿；烯烃为2-甲基丙烯、2-甲基-2-丁烯；催化剂1为grubbs一代催化剂、grubbs二代催化剂、schrock催化剂；7,3(2’,4’)-三含氧取代基-5-甲氧基-6烯丙基香豆素(式-7)、催化剂1与烯烃的摩尔浓度比例为1：(0.05～0.2)：(10～100)；

33、烯烃交换反应的温度为0～40℃；反应时间为8～24h；

34、步骤(6)中，后处理的工艺为：将反应液浓缩，盐酸调ph至4～5，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过反向硅胶柱分离得到7,3(2’,4’)-三含氧取代基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素。

35、较佳地，步骤(7)中，溶剂为乙醇，甲醇，水；催化剂2为铜锌耦合剂、锌粉、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或者甲醇钠；7,3(2’,4’)-三含氧取代基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素与催化剂2的摩尔浓度比例为1：(1～40)；

36、脱乙酰基反应的温度为20～40℃；反应时间为4～24h；

37、步骤(7)中，后处理的工艺为：将反应液过滤，浓缩溶液，盐酸调ph至4～5，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，过反向硅胶柱分离得到7,3(2’,4’)-三羟基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素。

38、有益效果

39、本方法相对与植物提取的方法，原料价廉易得、成本更低，操作简便、步骤简洁、产率更高，更加高效，可快速大量合成，填补了利用化学合成的方法合成7,3(2’,4’)-三羟基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素的研究空白，为7,3(2’,4’)-三羟基-5-甲氧基-6异戊烯基香豆素在生物医药、化妆品、食品以及发光材料等方面的进一步应用研究的原料来源提供了更多选择。