一种手性二茂铁配体的制备方法与流程

本发明属于二茂铁，特别涉及一种手性mandyphos配体的制备方法。

背景技术：

1、德国优美科两合公司(umicore ag&co.kg)研发获得了纯对映体的mandyphos并于2004-5-7申请了专利，wo2004099226(其中国专利同族cn100410263)。在专利中，作者基于文献资料((a)j.j.almena perea；a.borner；p.knochel，tetrahedron lett.1998，39，8073-8076；b)j.j.almena perea；m.lotz；p.knochel，tetrahedron：asymmetry.1999，10，375-384；c)l.schwink；p.knochel.tetrahedron lett.1996，37，25-28.d)l.schwink；p.knochel.chem.eur.j.，1998，4，950-968)给出了合成(αr，αr)-2，2′-双(α-n，n-二甲基氨基苯基甲基)-(s，s)-1，1′-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(cas号为：876608-69-4)的方法路线。其中专利cn 115785165a文献提供了从式ⅰ制备式ⅱ化合物的还原路线，还原程度与本发明不同。

2、(αr，αr)-2，2′-双(α-n，n-二甲基氨基苯基甲基)-(s，s)-1，1′-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁。这种手性膦配体在合成不对称医药中间体的领域应用广泛，如金属催化烯烃的不对称氢化等。

3、在这种方法中，需要用到过量的高活性叔丁基锂(在空气中自燃)作为生成双锂中间体的试剂，生成的双锂中间体再与膦氯反应生成目标化合物mandyphos，这一步中还需要用乙醚作为反应溶剂，整个反应操作繁琐，不适合工业放大生产。

技术实现思路

1、鉴于现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种更简便的合成工艺，同时使得该手性合成二茂铁配体的方法具备工业生产的条件。

2、为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：

3、以式ⅳ化合物与膦氯化合物经金属锂试剂拔氢后与膦氯发生亲核取代反应，制备手性二茂铁配体(式ⅴ化合物)。

4、

5、其中，反应在活化试剂存在的条件下进行。较优选地，为式ⅳ化合物先进行活化处理后，进一步与膦氯化合物进行反应。

6、其中，ar为芳基基团等，较优选地为

7、所述活化试剂为：特定的醚类试剂。

8、最优选地，醚类试剂可以为乙二醇二甲醚等。

9、所述反应试剂为烷基锂试剂，

10、最优选地，烷基锂试剂为正丁基锂。

11、进一步地，上述反应的溶剂为醚类溶剂，优选地为异丙基醚等。

12、上述反应温度可以为0℃-室温(25℃)，时间可以为6-10小时。

13、当膦氯化合物为二(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦氯时，制备得到的是手性二茂铁配体(式

14、ⅴ化合物)。

15、上述合成反应中，活化正丁基锂的优选活化剂为乙二醇二甲醚，且正丁基锂与乙二醇乙二醇二甲醚的摩尔比可以为(1：1)～(1：1.25)。

16、本发明第二方面提供了式ⅳ化合物的制备方法，具体为式ⅲ化合物1-二苯甲酰基二茂铁与胺类化合物经过分子内协同亲核取代反应制备式ⅳ化合物。

17、

18、其中，所述分子内协同亲核取代反应中，所述反应溶剂可以为烷基胺类化合物的水溶液和醚类溶剂的单一溶剂或混合溶剂。

19、所述醚类溶剂优选地为四氢呋喃。

20、所述胺类化合物为二甲胺(me2nh)或者其溶液形式。

21、上述反应温度为室温(25℃)，时间为16小时。

22、本发明进一步提供了式ⅲ化合物的制备方法，具体为式ⅱ化合物即1-二苯羟甲基二茂铁与酸酐经过酰化反应制备式ⅲ化合物即1-二苯甲酰基二茂铁。

23、

24、其中，所述反应的催化剂为10％的dmap，

25、所述反应溶剂为二氯甲烷(dcm)。

26、上述酰化反应中，所述反应物料体积配比为：二氯甲烷(dcm)：醋酸酐：三乙胺＝2：1：2。

27、上述酰化反应中，反应温度为室温(25℃)，反应时间为20小时。

28、本发明还提供了式ⅱ化合物的制备方法，在催化剂的存在下具体为式ⅰ化合物经过还原反应制备式ⅱ化合物。

29、

30、其中，所述催化剂结构式为：

31、其中，所述还原剂为硼烷类还原剂，

32、最优选地，所述硼烷类还原剂为硼烷二甲硫醚配合物(bh3sme2,2.0m/l in thf)。

33、上述还原反应中，所述反应物料配比式ⅰ化合物:催化剂:硼烷二甲硫醚配合物＝1:0.6～1:1～3。

34、上述还原反应中，反应温度为-25℃，反应时间为2.5小时。

35、本发明提供了一种手性二茂铁配体的制备方法，在工艺中减少了大量的酸碱废水和简化了纯化操作。首次发现使用活化试剂和其他反应溶剂在合成mandyphos配体反应中，能取得显著的技术效果，解决现有技术中存在的技术问题，使合成高纯度手性二茂铁(mandyphos)配体的合成方法成为一条具备工业化优势的路线。

技术特征：

1.一种制备手性二茂铁配体的方法，其特征在于，在活化试剂存在的条件下，式ⅳ化合物与膦氯化合物经金属锂试剂拔氢后与膦氯发生亲核取代反应，制备手性二茂铁配体：

2.根据权利要求1所述所述的制备方法，其特征在于，所述式ⅳ化合物与二(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦氯经金属锂试剂拔氢后反应制备得到式ⅴ化合物。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述金属锂试剂为烷基锂试剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述烷基锂试剂为正丁基锂。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述活化试剂为特定的醚类试剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述特定的醚类试剂为乙二醇二甲醚。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为醚类溶剂，反应温度为0℃-25℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，特定的醚类试剂与烷基锂的摩尔比范围为1：1～1：1.25。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式ⅳ化合物由式ⅲ化合物经过分子内协同亲核取代反应制备：

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为烷基胺类化合物与醚类溶剂的单一溶剂或混合溶剂。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述烷基胺类化合物为二甲胺或者其溶液形式。

12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在催化剂存在的条件下，所述式ⅲ化合物由式ⅱ化合物与酸酐经过酰化反应制备，

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，在催化剂存在的条件下，所述式ⅱ化合物由式ⅰ化合物经过还原反应制备：

14.根据权利要求13所述的还原反应，其特征在于，所述催化剂结构式为：

15.根据权利要求13所述的还原反应，其特征在于，所述还原剂为硼烷类还原剂。

16.根据权利要求13所述的还原反应，其特征在于，式ⅰ化合物与催化剂:与硼烷二甲硫醚配合物的摩尔比范围为1:0.6～1:1～3。

技术总结
本发明属于二茂铁技术领域，特别涉及一种制备手性mandyphos配体的方法。以式Ⅰ化合物为原料，经还原反应、酰化反应、分子内协同亲核取代反应制备得到式Ⅳ化合物后，式Ⅳ化合物与膦氯化合物经金属锂试剂拔氢后与膦氯发生亲核取代反应，制备手性二茂铁配体(式Ⅴ化合物)。其中，活化烷基锂试剂的活化剂为特定的醚类试剂。本发明提供了一种更简便的合成工艺使得该手性合成mandyphos配体的方法，适于大规模工业化生产。Ar为芳基基团。

技术研发人员：黄林,李原强,鄢永亮,桑启航,侯美凤,张晗月
受保护的技术使用者：瑞博（苏州）制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15