一种硫鎓离子化的抗菌氨基酸聚合物制备方法及应用与流程

本发明属于聚合物，尤其涉及一种硫鎓离子化的氨基酸聚合物制备方法及应用。

背景技术：

1、抗生素耐药性是当今全球范围内面临的重大挑战之一，迫切需要新的抗菌治疗策略。近年来，抗菌氨基酸聚合物作为一类由天然氨基酸组成的聚合物，具有良好的生物相容性和酶降解特性，而作为一种新型抗菌材料备受关注，在化工、生物、医药和健康领域具有广泛的应用前景。然而，目前的抗菌氨基酸聚合物的种类十分有限，主要以赖氨酸和精氨酸作为正电荷氨基酸单元，因此，开发一种结构新颖且具有优异抗菌活性的氨基酸聚合物具有重要意义。

2、经过大量的研究与探索，我们首次发现硫鎓离子化的氨基酸聚合物具有优异的抗菌性能，特别是针对抗生素耐药的细菌。除此之外，这类抗菌氨基酸聚合物对哺乳细胞没有明显毒性，显示了优异的生物相容性。

3、目前，硫鎓离子化的氨基酸聚合物的制备方法是通过n-羧基环内酸酐(nca)开环聚合制备侧链含硫醚基团的氨基酸聚合物，随后通过烷基化制备中间体(j.am.chem.soc.2019,141,14530)，后处理后更换溶剂进行烷基化反应，再次后处理得到产物；作者也并未发现该产物的抗细菌、抗真菌等功能。然而，nca单体遇水敏感，聚合时间长，伴有副产物产生，两步反应操作复杂、成本高，放大制备困难。尽管一些研究(acs macrolett.2017,6,836)表明在一些特殊溶剂如正庚烷或正己烷中通过n-羧基硫代环内酸酐(nta)单体界面聚合也可制备侧链含硫醚基团的氨基酸聚合物，但是这种界面聚合过程在单体和产物都不是溶解状态，生成的聚合物分子量较宽(pdi都大于1.2)。另外，这种聚合重复可控性较差，不适用于生物医学应用中作为微量组分的精确控制和大量生成。

技术实现思路

1、本发明的目的之一在于针对现有技术的不足，提供一种分子量可控、多分散性指数低、产物易提纯、生产周期短的硫鎓离子化的氨基酸聚合物的制备方法。

2、本发明所述的一种硫鎓离子化的氨基酸聚合物制备方法，该制备方法的特征是：聚合产物分子量可控，通过控制反应条件可制备数均分子量在500da到100000da之间的聚合物；多分散性指数低，pdi范围为1.01-1.20；一锅法操作，多批次重复性好。

3、本发明所述的一种硫鎓离子化的氨基酸聚合物的特征在于，包含式a,b,c所示的重复单元中的一种或多种，

4、

5、其中，20000≥n≥2,10≥m≥1,所述氨基酸聚合物包括d-型、l-型或dl型。

6、r选自取代或未取代的下组基团：c1-c15烷基、c1-c15烷基氨基、c2-c15烯基、c2-c15炔基、c1-c15烷基羟基、c1-c15烷基醛基、c1-c15烷基磺酰基、c3-c15烷基酯基、c3-c15烷基羰基、c3-c15烷氧基、c3-c15烷硫基、c3-c12环烷基、c4-c12环烯基、5-12元杂环基、c6-c12芳基、5-12元杂芳基；

7、其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、胍基、-co-nh2、-cooh、-sh、c1-c6烷基s-、ph-、-phoh、葡萄糖基、c1-c15烷基、c1-c15卤代烷基、c1-c15烷氧基、c1-c15卤代烷氧基、c3-c15环烷基、c4-c12环烯基、5-10元杂芳基、5-12元杂环基。

8、本发明所述的具有低多分散性指数的硫鎓离子化的氨基酸聚合物及其制备方法，该制备方法为:按照重量计，将10-200份n-羧基硫代环内酸酐(nta)单体、0.1-1份引发剂加入反应瓶，敞口条件下加热搅拌24-72小时获得氨基酸聚合物，随后直接在反应液中加入烷基化试剂反应得到粗产物，粗产物经纯化及干燥处理后得到硫鎓离子化的氨基酸聚合物。

9、在另一优选例中，所述氨基酸为l-蛋氨酸，d-蛋氨酸，dl-蛋氨酸，s-甲基-l-半胱氨酸，s-甲基-d-半胱氨酸，s-甲基-dl-半胱氨酸中的至少一种。

10、在另一优选例中，所述引发剂为对叔丁基苄氨、三乙胺、聚乙二醇胺、四臂聚乙二醇胺、树枝状高分子聚合物pamam-nh2中的至少一种。

11、在另一优选例中，所述聚合溶剂为1,4二氧六环、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种。

12、在另一优选例中，所述聚合反应搅拌为机械搅拌，搅拌速度需控制为300-500rpm。

13、在另一优选例中，所述烷基化试剂为碘甲烷、碘乙烷、烯丙基碘的至少一种。

14、在另一优选例中，所述的纯化及干燥处理，包含如下步骤：按重量计，将50-100份粗产物加入于50-200份醚溶液中，悬浊液经离心分离出上清液，得到的固体溶于醇溶液中，经气雾干燥获得聚合物粉末。

15、在另一优选例中，所述的醚为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚中的至少一种。

16、在另一优选例中，所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。

17、在另一优选例中，所述的氨基酸聚合物结构为两元、三元、四元及以上无规或嵌段共聚物。

18、在另一优选例中，所述的氨基酸聚合物结构的末端被转化为羟基、氨基、酯基等其他官能团。

19、在另一优选例中，所述的氨基酸聚合物结构的末端被其他染料分子，药物分子等活性分子修饰得到端基功能化的氨基酸聚合物。

20、在另一优选例中，所述氨基酸聚合物为均聚物，其包含任一种式a或式b或式c所示的重复单元。

21、在另一优选例中，所述氨基酸聚合物为共聚物，其包含任一种式a或式b或式c所示的重复单元。

22、在另一优选例中，所述共聚物为式a或式b或式c所与其他氨基酸的共聚物。

23、在另一优选例中，所述其他氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸。

24、在另一优选例中，所述天然氨基酸选自下组：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、精氨酸等，以及衍生自上述氨基酸的衍生物；所述非天然氨基酸包括β-氨基酸，γ-氨基酸，δ-氨基酸，ε-氨基酸。

25、在另一优选例中，所述的氨基酸聚合物为树枝状大分子。

26、在另一优选例中，所述的氨基酸聚合物的平均分子量范围为500-100000，优选地为2000-6000。

27、在另一优选例中，所述的氨基酸聚合物的pdi范围1.01-1.2。

28、在另一优选例中，所述的氨基酸聚合物的两端各自地修饰了功能性的基团或活性分子。

29、在另一优选例中，所述的氨基酸聚合物的侧链作为引发剂引发其他单体聚合，得到氨基酸聚合物刷。

30、本发明第二方面，提供一种硫鎓离子化的氨基酸聚合物的用途，用于制备用于抗菌、抗真菌、抗螨虫、抗炎、伤口修复、药物修饰、药物协同、细胞黏附或自组装的材料。

31、在另一优选例中，所述抗菌对象为阳性菌、阴性菌和真菌等微生物中的一种或多种。

32、在另一优选例中，所述阳性菌为枯草芽孢杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌、路邓葡萄球菌中的一种或多种。

33、在另一优选例中，所述阴性菌为大肠杆菌、假单胞菌、鲍氏不动杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏肺炎菌、粘质沙雷氏菌、阴沟肠杆菌中的一种或多种。

34、在另一优选例中，所述真菌为黄癣菌、大小孢子菌、毛癣菌、噬动物真菌、红色毛癣菌、白色念珠菌、新型隐球菌中的一种或多种。

35、在另一优选例中，所述的抗菌用途包括对微生物游离细胞、生物被膜、和孢子等形式。

36、在另一优选例中，所述的抗菌用途包括对抗生素耐药菌和抗生素敏感菌。

37、在另一优选例中，所述抗菌材料为溶液形式、表面涂层形式。

38、在另一优选例中，所述聚合物用于药物协同抗菌。

39、在另一优选例中，所述聚合物用于农业、畜牧业、养殖业中抗菌剂用途。

40、在另一优选例中，所述聚合物用于化妆品中的活性成分。

41、在另一优选例中，所述化妆品包括面膜，面霜，护手霜，化妆水，肌底液，精华液，洗面奶，乳液。

42、本发明的有益效果是：

43、本发明所述的一种硫鎓离子化的氨基酸聚合物制备方法相对于nca聚合传统方法，本发明公开的聚合反应可在敞口容器中进行，一锅法制备重复性好，并且可以大量制备；相对于nta界面聚合传统方法，本发明公开的聚合反应为均相反应，可精确控制分子量，多分散性指数低，pdi范围为1.01-1.20；相对于nca单体聚合来说，本发明公开的方法可在敞口容器中进行，一锅法制备，反应多批次重复性好，尤其适用于硫鎓离子化的氨基酸聚合物材料的工业化生产。本发明制备的氨基酸聚合物具有优异的抗菌活性和生物相容性，尤其适用于生物医药、化妆品、农业、畜牧业、抗菌剂。