一种基于EGFR变构位点的HyT类化合物及其制备方法和应用

本发明涉及药物化合物合成领域，具体涉及一种基于egfr变构位点的hyt类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、基于疏水标签(hydrophobic tagging,hyt)的靶向蛋白降解技术是通过在蛋白质的表面引入一个较大的疏水基团来模拟蛋白质部分错误折叠的状态，从而被分子伴侣识别，实现目标蛋白质的降解。hyt双功能分子一端是靶蛋白的配体，另一端是疏水基团，中间由一段linker连接。常用的疏水基团有苯基系列、金刚烷、boc3-arg等。

2、egfr(epidermal growth factor receptor，简称为egfr、erbb-1或her1)是表皮生长因子受体(her)家族成员之一，该家族包括her1(erbb1，egfr)、her2(erbb2，neu)、her3(erbb3)及her4(erbb4)，her家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。egfr广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，egfr信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。

3、研究表明：在许多实体肿瘤中存在egfr的高表达或异常表达，egfr与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：egfr的高表达引起下游信号传导的增强；突变型egfr受体或配体表达的增加导致egfr的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等。egfr的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有egfr的过表达。因此其已成为有效的抗肿瘤靶点，多个egfr酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase inhibitors，tkis)已经上市用于多种癌症的治疗。但是，在接受8-13个月的egfr-tkis治疗后，几乎所有的患者都不可避免地出现获得性耐药，降低了egfr-tkis的抗肿瘤效果。

4、第四代egfr抑制剂eai045结合于egfr的变构位点而非atp结合位点，因此atp结合位点内的氨基酸突变对eai045与egfr的结合影响较小，并且文献也已证eai045对egfr野生型以及常见突变型均有较好的结合能力。考虑到egfr的突变耐药问题，我们放弃“占据驱动(occupancy-driven)”atp结合位点抑制egfr，而通过暴露于egfr二聚体外侧的变构位点，由hyt触发“事件驱动(event-driven)”降解egfr，解决因egfr的atp结合位点氨基酸残基突变引起的耐药问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供了一种基于egfr变构位点的hyt类化合物及其制备方法和应用，该化合物不仅具有优异的egfr蛋白降解作用和抗癌活性，还能减轻对人体的毒副作用，可用于制备抗肿瘤药物。

2、本发明的另一目的在于提供了上述化合物或其药学上可接受的盐和水合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。

3、为了实现上述发明目的，本发明提供了具有下式i和ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐和水合物:

4、

5、其中，n为1～7的整数。

6、本发明通过使用连接链将egfr小分子抑制剂和疏水基团进行连接制得一种疏水标签(hyts)小分子，通过对egfr进行泛素化标记，能够选择性诱导egfr蛋白降解，具有较好的抗肿瘤活性。

7、优选地，n为1～7的整数，进一步优选n为2～3的整数，优选的化合物具有较好的诱导egfr降解作用和抗肿瘤活性。

8、本发明还包括式(i和ⅱ)所示的化合物的立体异构体。本发明化合物的所有立体异构体，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及他们的混合物(如外消旋物)，均包括在本发明的范围内。

9、本发明还包括式(i和ⅱ)所示的化合物的互变异构体。属于“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。

10、本发明还包括式(i和ⅱ)的衍生物的前药，式(i和ⅱ)的衍生物自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。

11、药学上可接受的盐包括：与下列酸形成的加成盐:盐酸、氢嗅酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、茶二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或苯甲酸；以及盐酸、氢嗅酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸或琉拍酸的酸成盐。

12、式ⅰ化合物通过如下反应式制得:

13、

14、式ⅱ化合物通过如下反应式制得:

15、

16、一种药物组合物，包括式(i和ⅱ)所述的化合物或其药学上可接受的盐和水合物，和药学上可接受的赋形剂。乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸或琉拍酸的酸成盐。

17、其中，式(i和ⅱ)所述的化合物或其药学上可接受的盐和水合物作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制成药物组合物，所述的赋形剂为用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。

18、一种在药物组合物中加入药学上可接受的辅料制成的临床上可接受的剂型，所述的剂型为注射剂、片剂或胶囊剂。

19、一种药物组合物，包括式(i和ⅱ)所述的化合物或其药学上可接受的盐和水合物，和不同的抗肿瘤药剂。本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物和前药可作为抗肿瘤药剂单独使用，还可以与不同的抗肿瘤药剂联合使用，用于治疗预防肿瘤。

20、本发明还公开了式(i和ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐和水合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。

21、所述的癌症为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。

22、本发明与现有技术相比，具有以下效果：

23、(1)本发明式(i和ⅱ)所述的双功能小分子可以对egfr进行泛素化标记，仅需较少用量即可诱导蛋白降解，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，能减轻对人体的毒副作用；

24、(2)本发明体外抗肿瘤活性测试及体外egfr蛋白降解活性测试表明，式(i和ⅱ)所述的双功能小分子表现出了优异的egfr蛋白降解作用和抗癌活性，其抗癌效果优于egfr抑制剂，可用于预防或/和治疗多种癌症，在医药领域具有巨大的应用前景。

技术特征：

1.一种基于egfr变构位点的hyt类化合物，其特征在于，包括下式ⅰ和ⅱ所示的化合物及其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的基于egfr变构位点的hyt类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。

4.一种根据权利要求3所述的药物组合物制成的制剂，其特征在于，在药物组合物中加入药学上可接受的辅料制成临床上可接受的剂型。

5.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和不同的抗癌药剂。

6.一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的癌症为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。

技术总结
本发明公开了一种具有下式Ⅰ和Ⅱ所示的基于EGFR变构位点的HyT类化合物及其药学上可接受的盐和水合物。本发明还公开了所述化合物的制备方法，以及所述化合物和药物组合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。所述化合物仅需较少用量即可诱导EGFR降解，能减轻对人体的毒副作用；还能表现出优异的EGFR蛋白降解作用和抗癌活性，其抗癌效果优于EGFR抑制剂，可用于预防或/和治疗多种癌症，在医药领域具有巨大的应用前景。

技术研发人员：黄文海,龚晓猛,闵敬丽,蒋莉莉,王尊元,曾申昕,潘有禄,杨钧熠
受保护的技术使用者：杭州医学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16