一种利司扑兰中间体的合成方法和利司扑兰中间体与流程

本发明属于药物化学，具体地说，涉及一种利司扑兰中间体的合成方法，和利司扑兰中间体。

背景技术：

1、利司扑兰(英文名risdiplam)是一种运动神经元存活基因2(smn2)剪接修饰剂,于2020年8月7日被美国fda批准用于治疗儿童和成人患者的脊髓性肌萎缩症(sma)；2021年6月16日，nmpa批准其在中国上市，商品名为其结构如下式所示：

2、

3、现有技术wo2015173181报道了利司扑兰的合成方法，反应式如下：

4、

5、该合成方法的中间体cpd6，利用cpd1为起始原料需要四步反应才能得到，第一步反应是在220-230℃的高温下进行的，在放大生产时，比较危险。第二步，放大合成时，氯化反应收率比较低，两步收率只有50％。

6、现有技术wo2019057740报道了利司扑兰合成方法，反应式如下：

7、

8、该合成方法的中间体cpd 9，利用cpd3和4为起始原料需要5步反应才能得到，且多个步骤用到贵金属催化剂，导致成本高。

9、现有技术wo2022194909报道了利司扑兰的合成方法，反应式如下：

10、

11、该合成方法的中间体化合物cpd11，利用cpd1为起始原料需要六步反应才能得到。第一步插羰反应需要高压设备，中间体cpd3、cpd4、cpd5等不稳定，难以建立有效的杂质控制策略，对产品质量控制有挑战。

12、综上所述，现有利司扑兰中间体的合成技术普遍存在合成路线长，操作复杂，收率低等的缺陷，本领域迫切需要开发一种成本低、操作简便、收率高且适合工业化生产利司扑兰中间体的方法。

技术实现思路

1、针对上述现有技术中利司扑兰中间体的合成方法存在的缺陷，本发明提供了新的利司扑兰及其中间体的合成方法，本发明的合成方法利用便宜易得的原料，反应步骤短，并且中间体稳定，便于杂质研究和质量控制。

2、本发明一方面提供了具有如下结构式iii所示的化合物：

3、

4、其中r3是-cor6、-c(or7)3或n,n-二烷基胺基羰基，其中r6是c1-c8烷氧基或苄氧基，其中r7是c1-c6烷基，更佳地r7是c1-c3烷基。

5、在另一优选例中，r6是c1-c6烷基。在另一优选例中，r7是c1-c3烷基。

6、在另一更优选例中，r3是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、苄氧羰基、正丁氧羰基、-c(meo)3、-c(eto)3、n,n-二甲基胺基羰基、n,n-二乙基胺基羰基。在另一更优选例中，r3是甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、n,n-二甲基胺基羰基。

7、本发明另一方面提供了一种式iii化合物的合成方法：

8、其中，r3如上所定义，

9、所述方法包括步骤：使式i化合物：

10、其中，r1为卤素、-s(o2)r8，-b(or9)2或卤代金属基团，其中r8为c1-c6烷基或苯基，其中r9为h、c1-c8烷基或含醚键的官能团，

11、与式ii化合物进行偶联反应，

12、其中，r2为氢、卤素、-si(r10)3、li、-b(or11)2或卤代金属基团，其中r10为c1-c6烷基或苯基，其中r11为h、c1-c8烷基或含醚键的官能团，其中，r3如上所定义，

13、得到式iii化合物。

14、在另一更优选例中，r9是h或c1-c6烷基。在另一更优选例中，r11为h或c1-c6烷基。

15、在另一优选例中，r1为cl、br、i、甲烷磺酰基、异丙基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、对硝基苯基磺酰基、-pdbr、-cucl、硼酸基或硼酸酯基。

16、在另一优选例中，r2为h、cl、br、i、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、-li、-znbr、-zncl、-zni、-pdbr、-pdcl、-pdi、硼酸基或硼酸酯基。

17、在另一优选例中，所述偶联反应是在过渡金属催化剂、配体和碱存在下进行的。

18、在另一优选例中，所述过渡金属催化剂选自pd、钯盐或钯有机配合物、cu、铜盐或铜有机配合物，含镍盐或镍有机配合物，或其组合。在另一更优选例中，所述催化剂选自pd(pph3)2cl2、pd(pph3)4、pd(dppf)cl2、pd(dppf)cl2·ch2cl2、pd(oac)2、pd(dba)2、pd2(dba)3、pdcl2、pd(cn)2cl2、pd(phcn)2cl2、双(三苯基膦)氯化镍、四(三苯基膦)镍、双(三苯基膦)二溴化镍、nicl2、cui、cubr、cucl、cucn、cuoac，或其组合。在另一更优选例中，所述催化剂选自pd(pph3)2cl2、pd(pph3)4、pd(dppf)cl2、pd(oac)2、pd(dba)2、pdcl2、双(三苯基膦)氯化镍、四(三苯基膦)镍、cui、cubr，或其组合。

19、在另一优选例中，所述配体选自含磷配体、含氨基酸配体、含吡啶环配体，或其组合。在另一更优选例中，所述配体选自pph3、xphos、ruphos、sphos、xantphos、brettphos、me4t-buxphos、mor-dalphos、p(o-tolyl)3、pcy3、dppp、dppf，或其组合。

20、在另一优选例中，所述碱选自无机碱。在另一更优选例中所述碱选自cs2co3、k2co3、na2co3、li2co3或其组合。

21、在另一优选例中，过渡金属催化剂与式i化合物的摩尔比为0.01～0.5:1。

22、在另一优选例中，式i化合物与式ii化合物的摩尔比为1:1～3，更佳地1:1.5～2.5。

23、在另一优选例中，碱与式i化合物的摩尔比为2～6:1，更佳地3～5:1。

24、在另一优选例中，上述反应所用溶剂选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n,n-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、二氯乙烷、丙酮、乙醚、甲基叔丁基醚。

25、在另一优选例中，上述反应温度为40～70℃，更佳地，40～50℃。

26、本发明再一方面提供了一种式v化合物的合成方法，

27、其中，r4为卤素，-s(o2)r12或者其中p1为氢或氮保护基以及*表示连接位点，

28、所述方法包括步骤：使式iii化合物：

29、其中，r3如上所定义，

30、与式iv化合物反应，

31、其中，r4如上所定义，r5为氢或-c(o)r13，其中r13是氢、c1-c8烷基、苯基、c1-c8烷氧基或苄氧基，

32、得到式v化合物。

33、在另一更优选例中，r12为c1-c6烷基或苯基。在另一更优选例中，r13是氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或苄氧基。

34、在另一优选例中，r4是-h、-cl、-br、-i、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯基磺酰基、邻硝基苯磺酰基，

35、在另一优选例中，r5为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、特戊酰基、对甲基苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基。

36、在另一优选例中，所述氮保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲基、乙基、异丙基、苄基、对甲基苄基、对溴苄基、2,4-二甲氧基苄基等、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基。

37、在另一优选例中，式iv化合物与式iii化合物的反应是在碱存在下进行的。

38、在另一优选例中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢氧化钙、氢氧化钡、4-二甲氨基吡啶，吡啶，咪唑，三乙胺，n,n-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

39、在另一优选例中，式iv化合物与式iii化合物的反应中，式iii化合物与式iv化合物的摩尔比为1:0.8～1.5，更佳地1:1。

40、在另一优选例中，式iv化合物与式iii化合物的反应中，式iii化合物与碱的摩尔比为1:2～5，更佳地1:2.5～3.5。

41、在另一优选例中，式iv化合物与式iii化合物的反应所用溶剂为含水有机溶剂，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n,n-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯，或其组合。

42、在另一优选例中，所述含水有机溶剂中水的体积含量为1/5～1/15，更佳地1/8～1/12。

43、在另一优选例中，式iv化合物与式iii化合物的反应温度为40～100℃，更佳地，50～60℃。

44、本发明再一方面提供了利司扑兰的合成方法，其包括步骤：

45、使式iii化合物，

46、其中，r3如上所定义，

47、与式iv化合物反应，

48、其中r4为其中p1为氢或氮保护基，其中r5如上所定义，

49、得到式vii化合物，

50、

51、当p1为氢时，式vii化合物即为利司扑兰，

52、当p1为氮保护基时，所述合成工艺还包括脱除所述氮保护基，得到利司扑兰。