(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物及其制备方法和应用、镇痛药物与流程

本发明涉及医药，尤其涉及(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物及其制备方法和应用、镇痛药物。

背景技术：

1、慢性疼痛指持续一个月以上的疼痛，常见的慢性疼痛主要包括慢性背痛、纤维肌痛、慢性关节炎痛以及各种神经病理性疼痛等。慢性疼痛具有复杂性、长期性和对治疗的抵抗性，其发生率高，患者分布广泛，严重危害患者的身心健康，是对公共医疗体系的巨大挑战。目前，可用于治疗慢性疼痛的药物普遍效果不佳。面对慢性疼痛治疗措施的不足，研发新型临床干预药物成为一项日益紧迫的全球使命。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物及其制备方法和应用、镇痛药物，本发明中(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物具有良好的镇痛效果。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物或其三氟乙酸盐，所述(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物具有式i所示结构：

4、

5、本发明提供了上述技术方案所述(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

6、将(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸、boc酸酐、氢氧化钠、有机溶剂与水混合，进行氨基保护反应，得到化合物ii；

7、将所述化合物ii、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、三乙胺与有机溶剂混合，进行活化反应；将所得活化产物体系与天然冰片混合，进行缩合反应，得到化合物iii；

8、将所述化合物iii、三氟乙酸与有机溶剂混合，进行脱保护基反应，得到具有式i所示结构的(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物的三氟乙酸盐。

9、优选地，所述氨基保护反应的温度为0～40℃，时间为1～5h；所述活化反应的温度为10～40℃，时间为10～60min。

10、优选地，所述缩合反应的温度为10～40℃，时间为5～24h；所述脱保护基反应的温度为0～40℃，时间为1～5h。

11、本发明提供了(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物和/或其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的应用，所述(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物为(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸甲酯、(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸乙酯和上述技术方案所述具有式i所示结构的(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物中的至少一种。

12、优选地，所述镇痛药物适用的疼痛包括急性疼痛、围术期疼痛或慢性疼痛。

13、优选地，所述慢性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛、糖尿病外周神经损伤疼痛、艾滋病外周神经损伤疼痛以及由组织损伤、面部神经损伤、缺血性损伤、围术期疼痛、癌痛、脊髓损伤或中风造成的慢性疼痛中的至少一种。

14、优选地，所述镇痛药物的给药方式包括口服给药、舌下给药、注射给药、透皮给药或直肠滴入给药。

15、优选地，所述注射给药包括皮下注射给药、肌肉注射给药、静脉注射给药、硬膜外注射给药或蛛网膜下腔注射给药。

16、本发明提供了一种镇痛药物，有效成分为(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物和/或其药学上可接受的盐，所述(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物为(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸甲酯、(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸乙酯和上述技术方案所述具有式i所示结构的(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物中的至少一种。

17、本发明提供了一种(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物或其三氟乙酸盐，本发明提供的具有式i所示结构的(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物(记为化合物pob)为新型化合物，具体是由(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸与右旋莰醇缩合成酯得到。本发明提供的化合物pob在体内具有良好的镇痛效果，同时化合物pob可增加舌下含服给药方式。本发明测试例中采用外周神经痛及切口痛的动物模型验证化合物pob以及(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸甲酯、(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸乙酯的镇痛活性，结果显示这三种化合物具有良好的镇痛效果。

技术特征：

1.一种(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物或其三氟乙酸盐，所述(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物具有式i所示结构：

2.权利要求1所述(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护反应的温度为0～40℃，时间为1～5h；所述活化反应的温度为10～40℃，时间为10～60min。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为10～40℃，时间为5～24h；所述脱保护基反应的温度为0～40℃，时间为1～5h。

5.(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物和/或其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的应用，所述(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物为(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸甲酯、(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸乙酯和权利要求1所述具有式i所示结构的(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述镇痛药物适用的疼痛包括急性疼痛、围术期疼痛或慢性疼痛。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述慢性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛、糖尿病外周神经损伤疼痛、艾滋病外周神经损伤疼痛以及由组织损伤、面部神经损伤、缺血性损伤、围术期疼痛、癌痛、脊髓损伤或中风造成的慢性疼痛中的至少一种。

8.根据权利要求5～7任一项所述的应用，其特征在于，所述镇痛药物的给药方式包括口服给药、舌下给药、注射给药、透皮给药或直肠滴入给药。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述注射给药包括皮下注射给药、肌肉注射给药、静脉注射给药、硬膜外注射给药或蛛网膜下腔注射给药。

10.一种镇痛药物，有效成分为(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物和/或其药学上可接受的盐，所述(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物为(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸甲酯、(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸乙酯和权利要求1所述具有式i所示结构的(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的酯类衍生物中的至少一种。

技术总结
本发明提供了(S)‑3‑氨甲基‑5‑甲基己酸的酯类衍生物及其制备方法和应用、镇痛药物，属于医药技术领域。本发明提供了一种具有式I所示结构的(S)‑3‑氨甲基‑5‑甲基己酸的酯类衍生物(记为化合物POB)。本发明测试例中采用外周神经痛及切口痛的动物模型验证化合物POB以及(S)‑3‑氨甲基‑5‑甲基己酸甲酯、(S)‑3‑氨甲基‑5‑甲基己酸乙酯的镇痛活性，结果显示这三种化合物具有良好的镇痛效果。

技术研发人员：高天乐,蒋卫,蒋建东,沈斌彬,韩燕星,傅小峰,王璐璐,李玲玲,郭慧慧,戴冕,申圳,李秀君
受保护的技术使用者：浙江震元制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15