检测主动脉夹层的血清生物标志物及其应用

本发明属于心血管疾病检测，具体涉及检测主动脉夹层的血清生物标志物及其应用。

背景技术：

1、主动脉夹层(aortic dissection，ad)是致命性心血管急症，如果不及时进行有效诊疗，可明显影响患者预后。急性主动脉夹层(acute aortic dissection，aad)是指胸痛发生时间在14天以内，其发病1周内死亡率高达50％以上。其中胸主动脉夹层死亡率更高，为每小时1％至2％。即使患者在急性主动脉事件中存活下来，长期存活率仍较低，死亡风险增加。在世界不同的区域中，急性a型主动脉夹层急诊率在5.93～24.92/10万之间，近1/5患者因不能及时有效的治疗而死亡或随时面临死亡。

2、尽管在过去几十年中，主动脉夹层在病理生理学和诊断方面取得了相当大的进步，但它仍然是一种危及生命的疾病，其真正的流行病学仍很难确定。95％的主动脉瘤患者除非发生急性主动脉事件，否则无任何症状。而主动脉瘤最可怕的后果是主动脉夹层/破裂，这是影响主动脉最常见的灾难性事件。在这方面，主动脉夹层的真实发病率不容易评估，因为目前现有的发病率统计主要来自于医院的诊断报告病例，并不包括入院前已经死亡的病例。因此尽早诊断早期干预，避免患者出现多系统损伤影响预后具有重要临床价值。根据欧洲心脏病学会(european society of cardiology，esc)指南，主动脉夹层的临床表现和分型对治疗策略制定具有重要影响。因此，早期识别无症状患者对于及时监测和制定管理策略至关重要，这些策略可能会预防主动脉夹层的进展。在一些缺乏明显临床表现的患者中，由于无明显临床特征，可能会导致患者诊断推迟。此时，分子遗传学分析是一种最有价值的工具，可以早期识别ad患者早期干预避免发生不良结局。但由于其操作技术要求高、费用高等并不能成为临床常用手段。常见的影像学诊断如心脏超声、主动脉cta等对主动脉夹层诊断具有确诊意义，但部分偏远地区医院无大型mri或ct设备，或者医生医疗水平受限等客观因素会影响主动脉夹层检出，需探索血清学生物标记物对主动脉夹层的诊断价值。目前，现有研究多集中在d-二聚体中，但由于其不光存在于血栓相关(肺栓塞、弥漫性血管内凝血或深静脉血栓形成)疾病中，在很多癌症、创伤和手术中也存在，因此，d-二聚体对主动脉夹层诊断具有高度敏感性而无特异性，可作为主动脉夹层诊断排除的生物标记物。此外，也有研究发现基质金属蛋白酶、tgf-β和crp对主动脉夹层也具有诊断作用，但其单一诊断效能并不高，也有学者建议将其相关指标进行联合诊断以期提高诊断准确性。因此，需要易于检测和特异性的循环生物标志物可能会进一步改善疾病的诊断和整体管理。

3、近年来，关于非编码rna在许多心血管疾病(包括主动脉夹层)进展中正在发挥重要作用，mirna不光在ad发病机制中具有重要作用，在临床早期诊断和预后中也有重要价值。微阵列和高通量测序技术的发展，发现主动脉夹层中存在一些差异表达的mirnas谱。mirna-29b被发现在动脉瘤的形成中起着关键作用。一项对胸主动脉瘤研究中发现了232个不同表达的mirnas，mir-574-5p被认为是一个潜在的治疗靶标。据报道，mir-15a和mir-23a在ad患者中显着上调。其中，mir-15a对ad的诊断准确性最高，有作为诊断生物标志物的巨大潜力。mirna(mir-25，mir-29a，mir-155和mir-26b)对急性a型主动脉夹层具有较高的诊断价值，准确度达到93.33％。ad的早期诊断对于降低死亡率和改善预后尤为重要。mirna在ad的发病机制和诊断中起着一定的作用，被认为是ad的潜在诊断生物标志物和治疗靶点。因此，从临床快速诊断的角度出发，对主动脉夹层血清中的mirna变化进行分析和检测，发现mirnas对主动脉夹层患者的临床诊断价值。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种检测主动脉夹层的血清生物标志物及其应用。

2、一种检测主动脉夹层的血清生物标志物，包括mir-499a-5p、mir-543、mir-206、mir-143-3p、mir-4433b-3p、mir-744-5p、mir-4488、mir-202-3p、d-dimer、mmp-9、mmp-12、tgf-β。

3、优选的，所述标志物为mir-744-5p和mmp-12。

4、优选的，所述标志物为mir-543和mir-143-3p。

5、优选的，所述标志物为mir-202-3p和tgf-β。

6、优选的，所述标志物为mir-499a-5p和mir-4433b-3p。

7、所述主动脉夹层的血清生物标志物来源于血清外泌体。

8、检测所述主动脉夹层的血清生物标志物的引物。

9、所述主动脉夹层的血清生物标志物在制备检测主动脉夹层的试剂中的应用。

10、本发明的有益效果：本发明通过正常人和急性主动脉夹层患者中血清外泌体中mirna和相关蛋白的表达差异，筛选到几个生物标志物，mir-499a-5p、mir-543、mir-206、mir-143-3p、mir-4433b-3p、mir-744-5p、mir-4488、mir-202-3p、d-dimer、mmp-9、mmp-12、tgf-β，这些标志物中mirnas和蛋白的表达可用于aad的辅助诊断。

技术特征：

1.一种检测主动脉夹层的血清生物标志物，其特征在于，包括mir-499a-5p、mir-543、mir-206、mir-143-3p、mir-4433b-3p、mir-744-5p、mir-4488、mir-202-3p、d-dimer、mmp-9、mmp-12、tgf-β。

2.根据权利要求1所述检测主动脉夹层的血清生物标志物，其特征在于，所述标志物为mir-744-5p和mmp-12。

3.根据权利要求1所述检测主动脉夹层的血清生物标志物，其特征在于，所述标志物为mir-543和mir-143-3p。

4.根据权利要求1所述检测主动脉夹层的血清生物标志物，其特征在于，所述标志物为mir-202-3p和tgf-β。

5.根据权利要求1所述检测主动脉夹层的血清生物标志物，其特征在于，所述标志物为mir-499a-5p和mir-4433b-3p。

6.根据权利要求1所述检测主动脉夹层的血清生物标志物，其特征在于，所述主动脉夹层的血清生物标志物来源于血清外泌体。

7.检测权利要求1所述主动脉夹层的血清生物标志物的引物。

8.权利要求1所述主动脉夹层的血清生物标志物在制备检测主动脉夹层的试剂中的应用。

技术总结
本发明公开了一种检测主动脉夹层的血清生物标志物，包括miR‑499a‑5p、miR‑543、miR‑206、miR‑143‑3p、miR‑4433b‑3p、miR‑744‑5p、miR‑4488、miR‑202‑3p、D‑Dimer、MMP‑9、MMP‑12、TGF‑β。主动脉夹层患者血清中存在的这些差异表达的外泌体miRNAs和蛋白，可作为诊断标记物和参与发病机制的潜在可能。

技术研发人员：马翔,马依彤,张丹,赵翔,王宝珠,陈邦党,高文丽,阿依提拉·艾则孜,刘潇遥
受保护的技术使用者：新疆医科大学第一附属医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15