一种N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法。

背景技术：

1、elacestrant(中文名：艾拉司群或依拉司群)，是radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂(serd)。2021年10月20日，menarini/radius联合宣布艾拉司群针对er+/her2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的获得了积极阳性结果。2023年1月27日，fda批准elacestrant(艾拉司群，orserdu)用于既往接受过至少一次内分泌治疗后疾病进展的er+、her2-、esr1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。elacestrant分子量为458.65，分子式为c30h38n2o2其结构式如下，

2、

3、n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺是合成elacestrant的重要中间体。其cas号：2477812-42-1，分子量为191.23，分子式为c11h13no2，结构式如下，

4、

5、目前，n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺有少量市售供应商。但是，其合成方法却未见到文献报道。这限制了其在药物合成领域的广泛应用。因此，开发收率高、纯度高、合成步骤短、起始物料常规易得、成本低、环境友好的n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术的问题，本发明的目的在于提供一种n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法。

2、一种n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：

3、

4、步骤1，将化合物vi与化合物v进行酰胺化反应，得到化合物iv；其中，x选自cl、br、i、三氟甲磺酰基或甲磺酰基；r2选自羟基或c1-c10的烷氧基；

5、步骤2，将化合物iv与化合物iii发生heck偶联反应，得到化合物ii；其中，r1选自c1-c10的烷基；

6、步骤3，将化合物ii氧化，即得n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺。

7、优选的，步骤1中，所述r2选自羟基，所述酰胺化反应的条件包括：

8、所述化合物vi与化合物v的用量摩尔比为1:(1～2)；

9、和/或，所述酰胺化反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺或n,n,n′,n′-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲中的至少一种；

10、和/或，所述酰胺化反应在缩合剂的作用下进行，所述化合物vi与缩合剂的用量摩尔比为1:(1.2～2)；

11、和/或，所述酰胺化反应在碱的作用下进行，所述碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或吡啶中的至少一种；

12、和/或，所述酰胺化反应在碱的作用下进行，所述化合物vi与碱的用量摩尔比为1:(1.2～3)；

13、和/或，所述酰胺化反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环中的至少一种；

14、和/或，所述酰胺化反应的反应温度为20～40℃。

15、优选的，步骤1中，所述r2选自羟基，所述酰胺化反应的条件包括：

16、所述化合物vi与化合物v的用量摩尔比为1:1.2；

17、所述酰胺化反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂选自n,n,n′,n′-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲；所述化合物vi与缩合剂的用量摩尔比为1:1.5；

18、所述酰胺化反应在碱的作用下进行，所述碱选自n,n-二异丙基乙胺；所述化合物vi与碱的用量摩尔比为1:3；

19、所述酰胺化反应的溶剂选自四氢呋喃。

20、优选的，步骤1中，所述r2选自羟基，所述酰胺化反应的条件包括：

21、所述化合物vi与化合物v的用量摩尔比为1:(1.5～4)；

22、和/或，所述酰胺化反应在氯代剂的作用下进行，所述氯代剂选自氯化亚砜、五氯化磷或草酰氯中的至少一种；

23、和/或，所述酰胺化反应在氯代剂的作用下进行，所述化合物vi与氯代剂的用量摩尔比为1:(1.2～3)；

24、和/或，所述酰胺化反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环中的至少一种；

25、和/或，所述酰胺化反应的反应温度为45～90℃。

26、优选的，步骤1中，所述r2选自羟基，所述酰胺化反应的条件包括：

27、所述化合物vi与化合物v的用量摩尔比为1:2.58；

28、所述酰胺化反应在氯代剂的作用下进行，所述氯代剂选自氯化亚砜；所述化合物vi与氯代剂的用量摩尔比为1:1.22；

29、所述酰胺化反应的溶剂选自甲苯和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂；

30、所述酰胺化反应的反应温度为50℃。

31、优选的，步骤1中，所述r2选自c1-c10的烷氧基，所述酰胺化反应的条件包括：

32、所述化合物vi与化合物v的用量摩尔比为1:(2～5)；

33、和/或，所述化合物v加入反应体系的形式为乙胺盐酸盐、乙胺四氢呋喃溶液、乙胺水溶液或乙胺甲醇溶液；

34、和/或，所述酰胺化反应在碱的作用下进行，所述碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或吡啶中的至少一种；

35、和/或，所述酰胺化反应在碱的作用下进行，所述化合物vi与碱的用量摩尔比为1:(1.2～3)；

36、和/或，所述酰胺化反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃或甲苯中的至少一种；

37、和/或，所述酰胺化反应的反应温度为20～50℃。

38、优选的，步骤2中，r2选自甲基；

39、和/或，所述化合物iv与化合物iii的用量摩尔比为1:(2～8)；

40、和/或，所述heck偶联反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯、双三苯基膦二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯中的至少一种；

41、和/或，所述heck偶联反应在催化剂的作用下进行，所述化合物iv与催化剂的用量摩尔比为1:(0.005～0.01)；

42、和/或，所述heck偶联反应在配体的作用下进行，所述配体选自1,3-双(二苯基膦)丙烷、三(邻甲基苯基)磷或三苯基膦中的至少一种；

43、和/或，所述heck偶联反应在配体的作用下进行，所述化合物iv与配体的用量摩尔比为1:(0.01～0.02)；

44、和/或，所述heck偶联反应在碱的作用下进行，所述碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠中的至少一种；

45、和/或，所述heck偶联反应在碱的作用下进行，所述化合物iv与碱的用量摩尔比为1:(2～6)；

46、和/或，所述heck偶联反应的溶剂选自甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环中的至少一种；

47、和/或，所述heck偶联反应的反应温度为90～130℃。

48、优选的，步骤2中，所述化合物iv与化合物iii的用量摩尔比为1:(2.7～4)；

49、所述heck偶联反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂选自醋酸钯或双三苯基膦二氯化钯；所述化合物iv与催化剂的用量摩尔比为1:0.005；

50、所述heck偶联反应在配体的作用下进行，所述配体选自1,3-双(二苯基膦)丙烷；所述化合物iv与配体的用量摩尔比为1:0.01；

51、所述heck偶联反应在碱的作用下进行，所述碱选自三乙胺；所述化合物iv与碱的用量摩尔比为1:3；

52、所述heck偶联反应的溶剂选自1,4-二氧六环；

53、所述heck偶联反应的反应温度为120～130℃。

54、优选的，步骤3中，所述氧化在催化剂的作用下进行，所述催化剂选自四氧化锇、二水合锇酸钾或三氯化钌中的至少一种；

55、和/或，所述氧化在催化剂的作用下进行，所述化合物ii与催化剂的用量摩尔比为1:(0.02～0.1)；

56、和/或，所述氧化在相转移催化剂的作用下进行，所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵；

57、和/或，所述氧化在相转移催化剂的作用下进行，所述化合物ii与相转移催化剂的用量摩尔比为1:(0～0.1)；

58、和/或，所述氧化在氧化剂的作用下进行，所述氧化剂选自高碘酸钠；

59、和/或，所述氧化在氧化剂的作用下进行，所述化合物ii与氧化剂的用量摩尔比为1:(1.5～3)；

60、和/或，所述氧化的溶剂选自水、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种；

61、和/或，所述氧化的反应温度为15-30℃。

62、优选的，步骤3中，所述氧化在氧化剂的作用下进行，所述氧化剂选自二水合锇酸钾；所述化合物ii与氧化剂的用量摩尔比为1:0.045；

63、所述氧化在共氧化剂的作用下进行，所述共氧化剂选自高碘酸钠；所述化合物ii与共氧化剂的用量摩尔比为1:2；

64、所述氧化的溶剂选自：乙腈和水的混合溶剂，或四氢呋喃和水的混合溶剂。

65、本发明针对n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺开发了新的合成路线，并在优选方案中优化了路线中各步骤反应的工艺条件。本发明实现了收率高、纯度高、合成步骤短、起始物料常规易得、成本低、环境友好的n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺合成工艺，具有很好的应用前景。

66、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

67、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。