本申请涉及药物合成,更具体地说,它涉及一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法。
背景技术:
1、拉氧头孢钠是半合成的氧头孢烯(oxacephem)类新型抗生素。由于对β~内酰胺酶很稳定,具有较强的杀菌作用,尤其对革兰氏阴性杆菌和厌氧菌的抗菌效果较为突出,一般用于治疗革兰阴性杆菌所致的败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等疾病。
2、经拉氧头孢钠在临床上的广泛应用后发现,药物中杂质的多少直接影响着患者服用的安全性,且杂质是患者在服用拉氧头孢钠时产生过敏反应的主要原因。因此,减少拉氧头孢钠中的杂质,提高拉氧头孢钠的纯度很有必要。
3、目前,拉氧头孢钠合成工艺步骤多,中间产物稳定性差,容易产生杂质,相关技术中,通过使用吡啶和三氯氧磷将侧链变成酰氯,之后加入拉氧头孢母核进行酰胺化反应,进而来促进拉氧头孢钠的产生,提高其纯度,但该方法依旧会导致残留的三氯氧磷对母核β~内酰胺环开环,使产品的杂质峰较多,收率有所降低,且后处理过程需要用甲醇来处理三氯氧磷,处理方法复杂,磷酸酯类不易处理溶液裹挟在最后产品中,最终产品纯度依旧较低。
技术实现思路
1、为了提高拉氧头孢钠的纯度,本申请提供了一种拉氧头孢钠的制备方法,采用如下技术方案:
2、一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法,包括如下步骤:
3、s1、将侧链在溶剂中溶解,降温至-2~2℃,然后先加入edci、hobt和弱碱试剂,在0~5℃下搅拌25~35min后,再加入拉氧头孢母核在-5~5℃搅拌反应3~5h,加水洗涤,分液后,将得到的有机层浓缩,得到中间体a;
4、
5、s2、将步骤s1得到的中间体a中加入酚类试剂溶解,降温至-2~2℃,加入阳离子交换树脂,在0~5℃下搅拌1.5~2.5h,过滤,得滤液为拉氧头孢酸;所述酚类试剂为间甲基苯酚、对甲基苯酚和甲基苯酚中的任一种;
6、
7、s3、将步骤s2得到拉氧头孢酸加入4~6wt%的碳酸氢钠溶液调节ph=5.5~6.5,分液萃取,将得到的水相中加入活性炭0.1~0.3g搅拌0.5~1.5h后过滤,得滤液,将滤液冻干,得到拉氧头孢钠。。
8、通过采用上述技术方案,步骤s1将侧链溶解后与edci、hobt先缩合反应,在碱性条件下再加入拉氧头孢母核,与拉氧头孢母核反应生成中间体a,采用该试剂可以很好的避免因强酸性对氧头孢母核的分解,导致的产物杂质多,收率低,同时该试剂组合使用时避免副产物脲化合物的产生的同时,提高侧链的反应活性,另外碱可以很好地促进反应更完全,从而提高中间体a的纯度和收率。步骤s2采用间甲基苯酚和阳离子交换树脂可以一步脱去2个羧基的保护基和酚基的保护基得到拉氧头孢酸,可以避免游离的酸对生成的产物进一步破坏,同时通过过滤,即可以将酸性催化剂去除干净,避免了复杂的后处理过程中,拉氧头孢脱羧杂质逐渐变大的问题,催化剂可以简单处理后重复使用,既提高了经济效益和环境效益,又可以促进拉氧头孢酸的生成,进而提高拉氧头孢钠的生成;步骤s3在加入碳酸氢钠得到拉氧头孢钠,加入活性炭脱色后冻干得到高纯度拉氧头孢钠。
9、作为优选:所述步骤s1中拉氧头孢母核与侧链的摩尔比为1:(1-1.1)。
10、通过采用上述技术方案,控制拉氧头孢母核与侧链的摩尔比,可减少副产物的产生,进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
11、作为优选:所述步骤s1中edci和hobt的摩尔比为1:(0.9-1.3)。
12、通过采用上述技术方案,控制edci和hobt的摩尔比,可以进一步促进拉氧头孢母核与侧链的反应,减少副产物脲化合物的产生,进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
13、作为优选:所述弱碱试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种。
14、通过采用上述技术方案,加入弱碱试剂可以活化反应底物,促进拉氧头孢酸的生成,可进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
15、作为优选:所述弱碱试剂为甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种。
16、通过采用上述技术方案,加入弱碱试剂甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种,有机碱中的杂原子氮作为亲核位点进一步促进反应底物的活化,进而促进拉氧头孢酸的生成,可进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
17、作为优选:所述弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为(0.2-0.5):1。
18、通过采用上述技术方案,控制弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比,进一步促进拉氧头孢钠的生成,可进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
19、作为优选:所述弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为0.3:1。
20、通过采用上述技术方案,控制弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为0.3:1,提高了拉氧头孢钠的纯度。
21、作为优选:所述步骤s2中阳离子交换树脂用量为拉氧头孢母核的5~30wt%。
22、通过采用上述技术方案,控制阳离子交换树脂用量可以促进拉氧头孢酸的生成,阳离子交换树脂的易于去除干净,可以重复使用,后处理简单,可进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
23、作为优选:所述步骤s2中阳离子交换树脂和酚类试剂的质量体积之比为(1.5-2.5g):(45-50ml)。
24、通过采用上述技术方案,控制阳离子交换树脂和酚类试剂的质量和体积之比,可进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
25、综上所述,本申请包括以下至少一种有益技术效果:
26、1.本申请通过调节各反应步骤加料顺序和参数,使氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度最高分别为97.41%和99.64%,得到的拉氧头孢钠具有较高的纯度。
27、(2)本申请通过对采用edci和hobt将侧链活化为活性酯,并控制edci和hobt的摩尔比,使氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度分别为91.98~92.69%和96.36~96.79%,进一步提高了拉氧头孢钠的纯度。
28、(3)本申请通过控制弱碱试剂为甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种,并控制弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比,使氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度分别为93.75~94.46%和97.43~97.86%,进一步提高了拉氧头孢钠的纯度。
29、(4)本申请通过使用阳离子交换树脂进行催化反应脱去羧基保护基,使氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度分别为96.23~97.41%和98.93~99.64%,进一步提高了拉氧头孢钠的纯度。
1.一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
2.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法,其特征在于,所述步骤s1中拉氧头孢母核与侧链的摩尔比为1:(1~1.1)。
3.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法,其特征在于,所述步骤s1中edci和hobt的摩尔比为1:(0.9~1.3)。
4.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法,其特征在于,所述弱碱试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种。
5.根据权利要求4所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法,其特征在于,所述弱碱试剂为甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种。
6.根据权利要求4所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法,其特征在于,所述弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为(0.2~0.5):1。
7.根据权利要求4所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法,其特征在于,所述弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为0.3:1。
8.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法,其特征在于,所述步骤s2中阳离子交换树脂用量为拉氧头孢母核的5~30wt%。
9.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法,其特征在于,所述步骤s2中阳离子交换树脂和酚类试剂的质量体积之比为(1.5~2.5g):(45~50ml)。