定向淋巴的前药

本发明涉及前药形式的化合物，特别是促进药物活性剂转运至淋巴系统且随后增强母体药物释放的化合物。

背景技术：

1、淋巴系统由分布在全身的紧邻血管系统的血管、结节和淋巴组织的特化网状结构组成。淋巴系统在免疫应答、体液平衡、营养物吸收、脂质稳态和肿瘤转移中起众多的关键作用。由于淋巴系统的独特解剖学和生理学特征，将靶向递药至淋巴系统和通过淋巴系统靶向递药建议为改善药物动力学和药效学特性的手段。淋巴药物转运具有通过避免首过代谢提高口服生物利用度、改变系统药物处置和增强对淋巴或淋巴细胞介导的病理学情况(例如淋巴瘤、白血病、淋巴肿瘤转移、自身免疫疾病、淋巴停留感染和移植体排斥)的效能的潜能。

2、为了药物接近肠淋巴，它们必须首先结合肠淋巴脂蛋白，所述脂蛋白响应脂质吸收而在肠吸收细胞(肠囊肿)中组装。与这些脂蛋白的结合随后促进药物转运入淋巴，因为它们的尺寸阻碍跨过消耗小肠的内衬毛细血管的血管内皮的便利扩散。相反，这些大胶体结构进入淋巴毛细管，因为淋巴内皮明显地比血管内皮更具有渗透性。从历史上看，具有高淋巴转运的药物具有高度亲脂性，以促进与脂蛋白的物理结合(通常，但不排它地，log d>5，且在长链甘油三酯中的溶解度>50mg/g)。因此，药物的高度亲脂性类似物被设想为促进淋巴药物转运的一种方式。然而，母体药物的化学修饰可能导致作用强度降低，并且在许多情况中，亲脂性的显著增加与毒性增加相关联。

3、亲脂性前药形式的化合物提供了一种暂时增加药物化合物的亲脂性和的脂蛋白亲和力(由此增加淋巴靶向)的方式。通过淋巴系统转运，前药最终恢复成母体药物，以便在其靶位点上具有活性。

4、存在几种探查药物的简单脂族酯类用作定向淋巴的前药的潜能的研究。十一酸睾酮提供了一个采用该方法的上市销售的化合物的实例。口服后，睾酮在其首次通过肝时几乎全部被完全代谢，最终结果是它具有最低的生物利用度。睾酮的十一酸酯使小比例的被吸收的剂量重新定向进入淋巴系统，由此避免肝脏首过代谢并且增加睾酮的口服生物利用度。然而，这种方法仍然是非常低效的，且认为口服所述十一酸酯后睾酮的生物利用度<5％。

5、促进淋巴药物转移的另一种机制是使用前药，该前药结合进入与膳食脂质的吸收、转运和处置相关的内源性途径。用作前药的膳食脂质的一个实例是甘油三酯。药物-脂质缀合物的实例已被记录在大量在先的出版物中，其中母体药物包含可利用的羧酸基团且直接与甘油酯骨架缀合(paris，g.y.等人，j.med.chem.1979，22，(6)，683-687；garzonaburbeh，a.等人，j.med.chem.1983，26，(8)，1200-1203；deverre，j.r.；等人，j.pharm.pharmacol.1989，41，(3)，191-193；mergen，f.等人，j.pharm.pharmacol.1991，43，(11)，815-816；garzon aburbeh，a.等人，j.med.chem.1986，29，(5)，687-69；以及han，s.等人jcontrol.release 2014，177，1-10)。

6、在其它实例中，短的连接基已用于促进药物-甘油三酯缀合，其中药物不含可利用的羧酸(scriba，g.k.e.，arch.pharm.(weinheim)。1995，328，(3)，271-276；以及scriba，g.k.e.等人，j.pharm.pharmacol.1995，47，(11)，945-948)。这些药物-脂质缀合物使用琥珀酸促进与可利用的羟基官能团缀合。然而，文献教导这种结构根本无用，例如，scriba检查了睾酮-琥珀酸-甘油酯脂质缀合物的体外水解，并且得出结论“本研究中通过化学水解、血浆酯酶催化的水解和脂肪酶介导的水解从前药中仅极为缓慢地释放睾酮…因此，睾酮缀合物看起来是递送类固醇的差前药。”

7、其它文献使用了醚键与甘油酯连接以及酯键与药物连接(sugihara，j.等人，j.pharmacobiodyn.1988，11，(5)，369-376；以及sugihara，j.等人，j.pharmacobiodyn.1988，11，(8)，555-562)。这些论文的作者清楚地描述，甘油与正烷基链之间的醚键和正烷基链与药物之间的酯键对于药物的化学修饰似乎是必需的。然而，本发明的发明人发现，醚键实际上是起反作用的，无法实现显著的淋巴转运。

8、因此，对于研发新的脂质-药物活性剂缀合物存在需求，所述缀合物有利于药物活性剂稳定地转运至肠淋巴并且易于回复为母体活性剂以便有效。

技术实现思路

1、现已发现，使用某些“连接基”使药物活性剂连接至甘油三酯单元为所得到的脂质-药物活性剂缀合物提供了最佳的药物动力学特性。

2、因此，一方面，本发明提供式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中

5、r1和r2独立地表示h或c2-c28脂肪酸的残基；

6、-x-选自-o-、-nh-和-s-；

7、-y-表示任选被取代的-c3-c20烷基-、-c3-c20烯基-或-c3-c20炔基-，其中所述烷基、烯基或炔基中的一个或多个碳原子可以被nh、s、o、c5-c8芳族或脂族环状基团或c5-c8芳族或脂族杂环基团替代，条件是所述烷基、烯基或炔基不超过相当于直链c20烷基的长度；

8、表示药物活性剂的残基；

9、-l-是-x’-或-x’c(o)-；

10、x’是o、s、n、n(r4)或s(o)2nh；

11、表示单键，此时x’是o、s、n(r4)或s(o)2nh；或

12、表示两个单独的键，此时x’是n；

13、-z-是-c(o)-或-c(o)r3-，此时-l-是-x’-；或

14、-z-不存在，此时-l-是-x’c(o)-；

15、r3是自我毁灭的基团；且

16、r4是h或c1-c4烷基。

17、另一方面，本发明提供式(i)的化合物，其表示为式(ii)：

18、

19、其中

20、r1和r2独立地表示h或c2-c28脂肪酸的残基；

21、-x-选自-o-、-nh-和-s-；

22、-y-表示任选被取代的-c3-c20烷基-、-c3-c20烯基-或-c3-c20炔基-，其中所述烷基、烯基或炔基中的一个或多个碳原子可以被nh、s、o、c5-c8芳族或脂族环状基团或c5-c8芳族或脂族杂环基团替代，条件是所述烷基、烯基或炔基不超过相当于直链c20烷基的长度；

23、表示药物活性剂的残基；

24、-l-是-x’-或-x’c(o)-；

25、x’是o、s或n(r4)；

26、r4是h或c1-c4烷基；且

27、-z-是-c(o)-，此时-l-是-x’-；或

28、-z-不存在，此时-l-是-x’c(o)-；或

29、其药学上可接受的盐。

30、另一方面，本发明提供式(i)的化合物，其表示为式(iii)：

31、

32、其中

33、r1、r2、-x-、和-z-如对式(i)或式(ii)所定义；

34、r5和r6各自选自氢和c1-c4烷基；且

35、n是1至18；或

36、其药学上可接受的盐。

37、另一方面，本发明提供式(i)的化合物，其表示为式(iv)：

38、

39、其中r1、r2和x如对式(i)所定义；

40、r5和r6各自选自氢和c1-c4烷基；

41、-z-是-c(o)-或-c(o)r3-；

42、r3是自我毁灭的基团；且

43、n是1至18；或

44、其药学上可接受的盐。

45、另一方面，本发明提供式(i)的化合物，其表示为式(v)：

46、

47、其中r1、r2、x、r5、r6和n如对式(iv)所定义；且

48、-z-是-c(o)-；或

49、其药学上可接受的盐。

50、另一方面，本发明提供治疗或预防其中增加的睾酮水平是有益的疾病或障碍的方法，其包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的式(iv)的化合物。

51、另一方面，本发明提供式(iv)的化合物在制备用于治疗或预防其中增加的睾酮水平是有益的疾病或障碍的药剂中的用途。

52、另一方面，本发明提供式(iv)的化合物，其用于治疗或预防其中增加的睾酮水平是有益的疾病或障碍。

53、另一方面，本发明提供一种促进药物活性剂的淋巴转运和系统性释放的方法，其包括使该药物活性剂与式(vi)的前药残基或其药学上可接受的盐缀合：

54、

55、其中

56、r1和r2独立地表示h或c2-c28脂肪酸的残基；

57、-x-选自-o-、-nh-和-s-；

58、-y-表示任选被取代的-c3-c20烷基-、-c3-c20烯基-或-c3-c20炔基-，其中所述烷基、烯基或炔基中的一个或多个碳原子可以被nh、s、o、c5-c8芳族或脂族环状基团或c5-c8芳族或脂族杂环基团替代，条件是所述烷基、烯基或炔基不超过相当于直链c20烷基的长度；

59、-z-是-c(o)-、-c(o)r3-或-ch2-；

60、r3是自我毁灭的基团；且

61、表示连接基与所述药物活性剂缀合的点。

62、对于本领域技术人员而言，在结合所伴有的实施例和权利要求书阅读如下详细描述时，本发明的这些方面和其它方面将是更加显见的。